双药效团－ＰＤＥ４－毒蕈碱拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ｉ）化合物及其可药用盐、药物组合物以及它们作为对ＰＤＥ４和毒蕈碱性乙酰胆碱受体（ｍＡＣｈＲｓ）具有抑制活性的双生色团的用途，并因此可用于治疗呼吸系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的式(I)化合物或其盐、其制备方法、在这些方法中使用的中间体 和含有该化合物或盐的药物组合物。本专利技术还涉及这些化合物或其盐在治疗中的用途，例 如，作为磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制剂和作为毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)的拮抗 剂，和用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，包括抗炎性和过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病 (C0PD)，哮喘，鼻炎(例如过敏性鼻炎)，特应性皮炎或牛皮癣。
技术介绍
从外周和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱，通过与两类主要的乙 酰胆碱受体-烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体的相互作用，影响很多不同生物学过程。毒 蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有7个跨膜结构域的G-蛋白偶联受体的超家族。 mAChRs有五个亚型，称为M1-M5，每个亚型是不同基因的产物。这五个亚型中的每一个显示 了独特的药理学性能。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛地分布在脊椎动物的器官中，并且这些 受体可以介导抑制和兴奋作用。例如，在呼吸道中存在的平滑肌中，M3 mAChRs介导收缩反 应。综述参见 Caulfield(1993Pharmac. Ther. 58 :319_79)。在肺中，mAChRs位于气管和支气管平滑肌、粘膜下层的腺体和副交感神经节中。毒 蕈碱性受体在副交感神经节中密度最大，然后其密度从粘膜下层的腺体至气管平滑肌然后 是支气管平滑肌下降。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎没有。mAChR在肺中的表达和功能的综 述请参见 Fryer 和 Jacoby(1998 Am J Respir Crit CareMed 158(5, pt 3) S 154-60)。已经确定mAChRs的三种亚型，M1、M2和M3mAChRs在肺中是重要的。M3 mAChRs位 于气道平滑肌，介导肌肉收缩。通过与兴奋的G蛋白Gq/ll(Gs)结合，M3mAChRs的兴奋活 化磷脂酶C，引发磷脂酰基肌醇-4，5- 二磷酸酯的释放，导致收缩蛋白的磷酸化。在肺粘膜 下层的腺体上也发现有M3 mAChRs。该M3 mAChRs种群的兴奋导致粘液分泌。M2 mAChRs占气道平滑肌上胆碱能受体总量的大约50-80%。尽管精确的功能 还不知道，但它们通过抑制cAMP的产生来抑制气道平滑肌的儿茶酚胺能舒张。神经元M2 mAChRs位于节后副交感神经。在正常生理学条件下，神经元M2 mAChRs提供对乙酰胆碱从 副交感神经释放的紧密控制。已证明在一些物种的肺中的交感神经上也出现了抑制性M2 mAChRs。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，因此降低对肺的交感神经输入。Ml mAChRs存在于肺副交感神经节中，在那里它们起作用来提高神经传递。这些受 体也位于外周肺实质，然而它们在外周肺实质中的功能还是未知的。在很多不同的病理生理学状态中注意到肺中的毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能异常。 具体地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(C0PD)中，炎性病症导致支持肺平滑肌的副交感神经 上抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能丧失，随着迷走神经兴奋引起乙酰胆碱释放 增加(Fryer 等 1999 Life Sci64 (6_7) 449-55)。该 mAChR 功能障碍导致由 M3 mAChRs 兴奋 增加介导的气道高反应性和高应答性。最近的文献集中在肺中的非神经元胆碱能系统上，在这些文献中，存在支持毒蕈 碱性受体在介导呼吸系统疾病例如哮喘和C0PD中的免疫调节和炎性功能中的作用的新兴文献。据报道，胆碱能信号的许多组成部分包括在肺的炎性和固有细胞之内，包括在淋 巴细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞和上皮细胞上的毒蕈碱性受体表达。目前，乙酰胆碱只 是副交感神经系统的神经传递介质的观点受到挑战，因为存在表明其在宿主防御和气道 炎症中具有整体作用的确定证据。全部综述参见Gwilt等人，2007 (Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways :An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation ？ Pharmacol. Ther. 2007 ；115 :208_222)禾口 Kummer & Lips 2006(Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to C0PD pathology. Drug Discovery Today :Disease Mechanisms 2006 ；3 47-52)。这种新兴科学的结论是抗胆碱能拮抗剂的本质可以具有更宽范围的治疗呼吸系 统疾病的潜力，具有抗炎性和疾病改善活性，以及它们作为支气管扩张药的非常确切的应 用性。C0PD是一个不严密的术语，包括有慢性支气管炎、慢性细支气管炎和肺气肿在内 的多种进行性健康问题，并且它是世界上死亡率和发病率的主要原因。吸烟是C0PD进展 的主要危险因素；仅在美国就有将近五千万人吸烟，并且估计每天有3，000人养成该习惯。 因此，到2020年，预期C0PD将列入世界范围健康负担的前五位。吸入式抗胆碱能药物治 疗目前被认为是一线治疗C0PD的“金标准” (Pauwels等，2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 :1256-1276)。尽管有大量的证据支持使用抗胆碱能药疗法来治疗气道高反应性疾病，但是可 得到的临床上用于肺适应症的抗胆碱能化合物相对较少。异丙托溴胺(Atrovent ;和 Combivent ，与沙丁胺醇联用)是当前市场上用于治疗气道高反应性疾病的少有的吸入 式抗胆碱能药物之一。尽管该化合物是有效的抗毒蕈碱剂，但它作用时间短，并且因此为了 缓解C0PD病人，必须每天给药多达4次。最近在许多国家批准了长效抗胆碱能药噻托溴铵 (Spiriva )。由于mAChRs广泛分布在整个身体中，能够对呼吸道定位和/或局部地施用抗胆碱 能药是尤其有利的，这将允许应用较低的药物剂量。而且，能够设计具有较长作用时间的局 部活性药物，尤其是保持在受体上或由肺来容纳，将会避免在使用全身性抗胆碱能药时可 见到的不想要的副作用。W0 2004/091482描述了具有抗毒蕈碱性受体活性的二聚双环胺衍生物权利要求下式的化合物或其可药用盐其中LINK是((CReRe)s3 (CRf＝CRf)v1 (CRgRg))s4 X3 ((CReRe)t2 (CRf＝CRf)v2 (CRgRg))t3；X1是氧，或N(R4a)；X3是任选取代的杂芳环；R4a是氢、甲基或乙基；R5a是氢、甲基或乙基；Z选自C(O)，S(O)q，C(O)NH和C(O)O；Z1选自C(O)，S(O)q，HNC(O)和OC(O)；n是具有1、2或3的数值的整数；m是0或者具有1或2的数值的整数；q是0或者具有1或2的数值的整数；v是具有1 5的数值的整数；v1是0或者1 5的整数；v2是0或者1 5的整数；s3是0或者1 5的整数；s4是0或者1 5的整数；t2是0或者1 5的整数；t3是0或者1 5的整数；Re、Rf和Rg在各种情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用盐　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　ＬＩＮＫ是（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３－（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１－（ＣＲｇＲｇ））ｓ４－Ｘ３－（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２－（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２－（ＣＲｇＲｇ））ｔ３；　　Ｘ↓［１］是氧，或Ｎ（Ｒ↓［４ａ］）；　　Ｘ↓［３］是任选取代的杂芳环；　　Ｒ↓［４ａ］是氢、甲基或乙基；　　Ｒ↓［５ａ］是氢、甲基或乙基；　　Ｚ选自Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］，Ｃ（Ｏ）ＮＨ和Ｃ（Ｏ）Ｏ；　　Ｚ↓［１］选自Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］，ＨＮＣ（Ｏ）和ＯＣ（Ｏ）；　　ｎ是具有１、２或３的数值的整数；　　ｍ是０或者具有１或２的数值的整数；　　ｑ是０或者具有１或２的数值的整数；　　ｖ是具有１－５的数值的整数；　　ｖ１是０或者１－５的整数；　　ｖ２是０或者１－５的整数；　　ｓ３是０或者１－５的整数；ｓ４是０或者１－５的整数；　　ｔ２是０或者１－５的整数；　　ｔ３是０或者１－５的整数；　　Ｒｅ、Ｒｆ和Ｒｇ在各种情况下各自独立地选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－３］烷基，－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［１－２］氟代烷基和－↓［１４］；　　Ｒ↓［ｄ１］在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；和　　Ｒ↓［１４］选自Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分。ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ；　　Ｒ↑［２］选自氢原子，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－２］氟代烷基，环丙基，环丁基和（环丙基）甲基－；　　Ｒ↑［３］选自任选取代的Ｃ↓［４－７］环烷基，任选取代的单不饱和的－Ｃ↓［５－７］环烯基，任选取代的子式（ａａ）、（ｂｂ）或（ｃｃ）的杂环基，和子式（ｄｄ）和（ｅｅ）的双环基；　　＊＊＊　　ｎ↑［１］是具有１或２的数值的整数；　　ｎ↑［２］是具有１或２的数值的整数；　　Ｙ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［１０ａ］；　　Ｒ↑［１０ａ］是氢原子（Ｈ），甲基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，Ｃ（Ｏ）－甲基，或Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］氟代烷基；　　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］和Ｙ↑［３］独立地是ＣＨ↓［２］或氧，条件是Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］和Ｙ↑［３］中的至多一个是氧；　　并且其中当Ｒ↑［３］是Ｃ↓［４－７］环烷基时，则该Ｃ↓［４－７］环烷基在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：氧代（＝Ｏ）；ＯＨ；甲氧基；Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯F卡拉汉，林国良，万泽红，严洪兴，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]