【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种用于治疗偏头痛的吲哚衍生物、其制备方法、含该吲哚衍生物的医药组合物及其在医疗上的应用。偏头痛与颅脑血管系统的过度扩张有关，已知的治疗方法包括投服有血管收缩作用的化合物，如麦角胺。但麦角胺是一种非选择性血管收缩剂，可使全身血管收缩而具有潜在危险和副作用。也可服用止痛剂治疗偏头痛，通常是与一种止吐剂联合使用，但这种方法的治疗价值是有限的。因此要求有一种治疗偏头痛的安全而有效的药物，其可用于予防或缓解业已出现的头痛，而且有选择性血管收缩活性的化合物是可达到这一功效的。此外，在偏头痛情况下，一般是由病人服药的，故特别期望能口服用药。因此它应具有良好的生物可利用度并可有效地由胃肠道吸收，以便促使症状缓解。这种药物经口服时也应是安全的(即无毒性作用)。前已述及许多种作为治疗偏头痛使用的吲哚衍生物。在我们的已公布的英国专利申请2124210A号中，我们描述了具有下列通式的吲哚衍生物 其中R1代表氢原子或C1-6烷基或C3-6烯基，R2代表氢原子或C1-3烷基，C3-6烯基，芳基，芳(C1-4)烷基或C5-7环烷基，R3代表氢原子或C1-3烷基，R4或R5可以是相同的或不相同的，各代表一个氢原子或C1-3烷基或丙烯基，或者R4和R5一同形成一个芳亚烷基；AIK代表含有2个或3个碳原子的亚烷基键，其可以是未被取代的或由不超过2个的C1-2烷基取代的一以及其生理上可接受的盐和溶剂化物。如在英国专利申请2124210A号中所指出的，有上述结构构式的化合物能选择性地缩窄经麻醉狗的颈动脉床，故可用于治疗偏头痛。我们现已发现，有一种特殊的化合物，虽然Fallwath...
【技术保护点】
一种制备结构式（Ｉ）之化合物＊＊＊（Ｉ）或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括（Ａ）环化结构式（Ⅱ）之化合物＊＊＊（Ⅱ）或（Ｂ）以结构式（Ⅴ）之化合物＊＊＊（Ⅴ）（其中Ｙ是容易被置换的基团）或其被保护衍生物 与二甲胺反应；或（Ｃ）还原结构式（ⅤⅢ）之化合物（Ⅷ）（其中Ｗ是能够被还原以形成二甲氨基乙基的基团）或其盐或其被保护衍生物；或（Ｄ）以结构式（Ｘ）之化合物＊＊＊（Ⅸ）（其中Ｘ代表离去原子或基团）或其盐与甲胺反应；或（ Ｅ）以结构式（Ⅸ）之化合物（其中Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］各代表氢或甲基，且Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］之中至少有一个是氢）与甲基化试剂反应；或（Ｆ）使结构式（ＸⅡ）之季铵盐＊＊＊（ＸⅡ）（其中Ｒ↓ ［１５］是甲基或基团－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１６］，这里Ｒ↓［１６］是吸电子基团且Ｅ↓［＊］是阴离子）脱甲基化；或（Ｇ）使结构式（ＸＩⅤ）之二氢吲哚＊＊＊（ＸＩⅤ）脱氢，或（Ｈ）使结构式（Ｉ）之化合物的被...
【技术特征摘要】
的一组化合物之范围内，但在文本中并没有专门地公开，该化合物所具有的特殊的优点。据此，我们发现通过选择两个特殊的取代基-即吲哚环第5位上的甲氨基磺酰甲基和第3位上的N，N-二甲基氨乙基取代基，即可得到治疗偏头痛所要求的高度优越性的化合物。从而本发明即提供了结构式(I)的3-〔2-(二甲基氨基)-乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺 及其生理上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)。根据本发明的化合物是用于治疗和/或予防由颅脑血管扩张所引起的疼痛，特别是偏头痛和相关的病痛如多发性头痛。如在经麻醉狗身上所作实验所显示的，在静脉注射结构式(I)之化合物后，其表现出显著地和有选择性地缩窄颈动脉血管床的作用。这种强有力的和选择性的血管收缩剂作用也已在体外实验中得到证明。在经麻醉狗身上所作进一步实验显示，结构式(I)之化合物在经十二指肠内给药后可十分高效和稳定地由胃肠道吸收，迅速地引起颈动脉血管床的持续性收缩。结构式(I)之化合物在其治疗偏头痛的有效剂量时，对血压和心率没有明显影响，对肺部也没有明显的支气管收缩剂作用。经口服结构式(1)之化合物是和静脉内给药同样安全的。结构式(1)之化合物所具有的这些性质，在治疗偏头痛是非常需要的，而且正如前述试验所证明的，化合物(I)有着显著的优点，其优越性超过了以前如在已分布的美国专利申请2124210A号所述的、在偏头痛的治疗中所使用的化合物。结构式(I)之化合物可以一种恒定的方式由胃肠道有效地吸收，是它的一个特殊优点。而且，以豚鼠所作试验表明，在口服给药后，结构式(I)之化合物可促进胃排空，故可缓解胃淤积胃淤积是偏头痛经常伴随发生的一种症状。所以结构式(I)之化合物缓解胃淤积的作用，是该化合物在治疗偏头痛中的又一个有利的性质。适用的结构式(I)之化合物的生理上可接受的盐，包括与有机或无机酸所形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。在结构式(I)之化合物的制剂中，其它盐也可能是有用的，如硫酸肌酐加合物以及与甲苯-P-磺酸形成的盐。根据本发明的化合物(I)的盐是与二羧酸如琥珀酸所成的，该盐可与一个或两个羧酸基成盐，即该盐每含1mole酸，即含1或2mole化合物(I)。根据本发明的优选的盐是琥珀酸盐，最好是1∶1琥珀酸盐。再一方面，本发明提供了一个通过投服结构式(I)之化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物，治疗患有或易感由颅脑血管收缩所引起的疼痛，如偏头痛或多发性头痛之病人的方法。该治疗方法中，最好是口服本发明之化合物。此外，本发明还提供了一种医学上使用的医药组合物，其包含结构式(1)之化合物和/或其生理上可接受的盐或溶剂化物(如水合物)，可经任何方便的途经给药。这样组合物可以简便的方法用一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂配制。根据本发明的化合物可配制成口服、舌下、胃肠道外、直肠或鼻内给药的剂型，或配成适于吸入或吹入给药的剂型。最好是以适于口服的剂型配制。口服给药的医药组合物可用常规方法制成片剂或胶囊剂，所用的医药上可接受的赋形剂有粘合剂(如予糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠或Croscarmellose sodium)；或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。可用本技术领域内已知的方法将片剂包被糖衣。供口服的液体制剂，可用的剂型如含水或含油溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂或混悬剂，或者是可作为干燥产品存在，临用前以水或其它适当赋形剂构成之。这样的液体制剂可与医药上可接受的添加物用常规方法制成，所用添加物有助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物、葡萄糖/糖浆、白明胶、硬脂酸鋁凝胶、或氢化的食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂、阿拉伯胶或脱水山梨酯-油酸酯)；非含水赋形剂(如杏仁油、含油酯、乙醇或分镏的植物油)；以及防腐剂(如甲基或丙基对位羟基苯甲酸酯或山梨酸)。液体剂剂也可含有适当量的常用缓冲剂、调味剂、着色剂和甜味剂。本发明之化合物用于治疗偏头痛，成人(约70公斤体重)口服建议剂量为每次服用有效成份0.1mg至100mg，例如0.5mg至50mg，最好是2mg至40mg，每天可服至8次，一般是每天1至4次。应注意根据病人的年令、体重、以及病情而给予不同的剂量除非另外说明，一般此剂量中化合物(1)的重量应是指游离碱而言。本发明之化合物可配制成胃肠道外给药的注射剂，最好是静脉内或皮下注射，例如快速浓注(bolus injection)或连续静脉内输注。注射用制剂可制成单位剂量形式的，如安瓶或多剂量包装(multi-dose containers)形先，并加防腐剂。该组合物可以是在含油或含水赋形剂中的混悬液，溶液或乳化液，并可含有调配剂如助悬剂、稳定剂和/或扩散剂，和/或调整溶液张力的试剂。或者，将有效成分制成粉末形式，使用前用一种适当的赋形剂如灭菌的无热原水溶解而成溶液剂。注射给药时全天剂量可在50mg至50mg范围，如0.5至20mg，可分成2，3或4次注射。本发明的化合物适于作直肠给药的组合物，如栓剂或滞留灌肠剂，可含有通常使用的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。作舌下给药的片剂可以相似于口服给药的片剂的方法进行配制。本发明的化合物用于鼻内给药可作为液体喷雾或滴入形式使用。本发明之化合物当作直肠内，舌下或鼻内给药时，用于治疗成人(平均体重约70公斤)偏头痛的剂量，可相似于前述口服给药的剂量。根据本发明的化合物作为吸入剂给药时，是由加压包装中很方便地以气雾剂喷雾形式释放的，同时要使用一种气雾剂基质，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体，或可由喷雾器中释放。在以加压气雾剂形式使用时，剂量单位可通过一个定量释放的阀来确定。在吸入器或吹入器中使用的白明胶等的胶囊和药筒可制成含有本发明之化合物和一种适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。最好将气雾剂配方调制好，以便使由加压气雾剂中放出的标定剂量或每次喷出的剂量含有0.2mg至2mg本发明之化合物，并且使通过吸入器或吹入器内胶囊或药筒投服的每一剂含有0.2mg至20mg本发明之化合物。每天可给药几次，如2至8次，每次可给1，2或3剂。通过吹入给药的全天剂量相似于口服给药的剂量。如需要时，本发明之化合物可与一种或多种其它治疗剂如止痛药、抗炎药和抗恶心药联合使用。结构式(1)之化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)可按下文中所略述的一般方法制备。根据一般方法(A)，结构式(I)的化合物可通过使结构式(II)之化合物环化而制得。 该反应很便于在含水或不含水的反应介质中，于10-200℃最好50-125℃的温度下进行。对方法(A)中特别适用的突出要点描述如下。环化作用是在含有多磷酸酯的反应介质中完成的，该反应介质可含有一种或多种有机溶剂，最好是卤代烃。如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷，或其混合物。多磷酸酯为酯的混合物，其可根据(“Reagents for organic Synthesis”)(Fieserand Fieser，John wiley and Sons 1967)一文中所述的方法，由五氧化二磷、二乙基醚和氯仿制得。另外，环化作用可在一种酸催化剂存在下，在含水或不含水的介质中进行。当使用含水介质时，其可能是一种含水有机溶剂，如含水醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)或含水醚(如二噁烷或四氢呋喃)，也可用这些溶剂与酸催化剂的混合物，酸催化剂可以是一种无机酸如浓盐酸或浓硫酸，或一种有机酸如乙酸(有些情况下，酸催化剂也可起反应性溶剂作用)。在无水反应介质中，其可包括一种或多种醇或醚(如前已述及的)或酯(如乙酸乙酯)，酸催化剂一般是某种路易斯酸，如三氟化硼、氯化锌或氯化镁。根据该环化方法的一个特别实施例，结构式(I)之化合物可由下列结构式(III)之化合物 或它的某种盐(如盐酸盐)，与结构式(IV) 之化合物或其盐或其被保护衍生物(例如一种缩醛，如以二烷基或环状缩醛与适当的烷基原甲酸酯或二醇所形成的，或作为亚硫酸氢盐加成复合物被保护的)直接反应而制得。化合物(II)的环化反应可使用前述的适宜的条件来进行，(Fischer-IndolSynthesis，B.Robinson P488-Wiley，1982)。值得注意的是，在该环化方法(A)的实施例中，结构式(II)之化合物是作为一个中间体而形成的，并且在原位反应而形成所需要的结构式(I)之化合物。如需要时，可通过以结构式(III)之化合物或其盐或其被保护衍生物与结构式(IV)之化合物或其盐或其被保护衍生物反应，作为一种中间体而分离出结构式(II)之化合物，反应可在水中或适当的溶剂如含水醇(如甲醇)或含水醚(如二噁烷)中，于一适当温度，如10-30℃下完成。如果使用结构式(IV)之化合物的缩醛，则反应必须是在一种有机或无机酸(如乙酸或盐酸)存在下完成。结构式(III)之化合物可按英国专利申请2124210A号中所述的方法制备。如在下列一般方法(B)和(C)中所说明的，可用常规技术将二甲基氨基取代基引入3位，其包括在3位上改变取代基或直接将氨烷基取代基引入3位。制备结构式(I)之化合物的再一个一般方法(B)，包括以结结构通式(V)之化合物 (其中Y是一个可很容易置换的原子或基因)或其被保护衍生物与二甲胺反应。适当的可置换原子或基团Y包括卤原子(如氯、溴或碘)；基因OR6，这里OR6可以是由羧酸或磺酸衍生得来的酰氧基，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、对位硝基苯甲酰氧基、对位甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基； Y也可为NR7R8R9EΘ基团其中R7、R8和R9各代表一个C1-3烷基，E-代表一个阴离子，如卤素离子(如氯，溴，碘离子)。置换反应可很方便的在一种惰性有机溶剂(其中可以有水)中进行，这种溶剂的例子包括醇，如乙醇；环醚，如二噁烷或四氢呋喃；无环醚，如二乙醚；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。该过程可在-10至+150℃，最好20至100℃的温度下进行。Y为卤原子的结构式(V)之化合物，可由结构式(III)之肼在含水醇(如甲醇)或含有一种酸(如乙酸或盐酸)的含水醚(如二噁烷)中，与结构式(VI)OHC(CH2)3Y (VI)的醛(或其被保护衍生物)反应而制得，或者可由结构式(VII) 之化合物与适当的卤化剂如三卤化磷、亚硫酰氯或N-溴丁二酰亚胺和三苯基膦，在适当的溶剂如吡啶或四氢呋喃中反应而制得。结构式(VII)之化合物也被用于制备其中的Y是基团OR6的结构式(V)之化合物，即使用常规技术以得自羧酸或磺酸的活化剂(如酸酐或磺酰氯)使之酰化。醇(VII)可按已公布的英国专利申请2150932A号所述的方法，通过环化适当的腙而制得。如在下文一般方法(E)中所述的，其中的Y代表基团NR7R8R9EΘ的结构式(V)之化合物，可由相应的伯胺与一种适当的烷基化试剂进行反应而制得。结构式(I)之化合物也可用另一个一般方法(C)制备，其包括使通式(VIII) 之化合物(其中W是能被还原产生所需要的二甲氨基乙基的基团)或基盐或其被保护衍生物还原。所需要的-(CH2)-2和二甲胺部分可通过以适当方式各自地或一同发生的还原步骤形成。可还原为-(CH2)-2部分的基团包括相应的不饱和基团和含有一个或多个羰基和/或羟基的基团。基团W可以是其本身被还原为二甲氨基乙基部分的基团。这样的基团的例子包括-CH2)2N(CH3)COR10(其中R10代表氢原子，烷氧基或芳烷氧基)；-COCON(CH3)2；-CH2CON(CH3)2；-CH(OH)CH2N(CH3)2；以及-COCH2N(CH3)2。W也可代表一个在二甲胺存在下经还原产生二甲氨基乙基部分的基团，如-CH2CN和-CH2CHO。制备结构式(I)之化合物的一个特别适用的方法就是在一种适当的还原剂存在下，用甲醛使相应的氨基或甲氨基衍生物产生还原性甲基化反应。可取的是当用伯胺为原料时，应至少使用两当量的甲醛。如必要时，可首先使甲醛与胺缩合，之后进行还原反应而得到此中间体。可通过常规方法还原结构式(VIII)之化合物，如可通过催化氢化作用或使用一种还原剂如碱金属或碱土金属的氢硼化物或氰基氢硼化物。环原作用可很便利地在有机反应介质中完成，其可包括一种或多种有机溶剂。适用的溶剂有醇，如乙醇或丙醇；环醚，如二噁烷或四氢呋喃；无环醚，如二乙醚；胺，如二甲基甲酰胺；酯，如乙酸乙酯，以及腈如乙腈。应注意到的是可根据基团W的性质来选择还原剂和反应条件。可用于上述的结构式(VIII)之化合物(基中的W代表基团-CH(OH)CH2N(CH3)2)还原过程的适当还原剂包括在有金属催化剂(如阮内镍)存在下的氢，或贵金属催化剂(如铂、氧化铂、钯或铑)存在下的氢，而这些则可载于活性碳、硅藻土或矾土等载体上。在使用阮内镍时，也可用肼作为氢源。该反应过程宜于在醇((如乙醇)、醚(如二噁烷或四氢呋喃)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或酯(如乙酸乙酯)等溶剂中，于-10至+50℃，最好-5至+30℃的温度下进行。其中的W代表基团-CH(OH)CH2N(CH3)2或-COCH2N(CH3)2的结构式(VIII)之化合物，也可用一种碱金属或碱土金属的氢硼化物或氰基氢硼化物如氢硼化钠、氢硼化钙或氰基氢硼化钠、氰基氢硼化钙来催化还原反应，该过程宜于在一种醇如丙醇、乙醇或甲醇中，于10至100℃，最好50至100℃的温度下进行。在某些例子中，还原反应也可于氯化钴存在下，用一种氢硼化物催化完成。也可在一种碱金属或碱土金属的氢硼化物或氰基氢硼化物催化下用甲醛使相应于结构式(I)的氨乙基或甲氨乙基化合物产生还原性甲基化反应。反应可在含水或不含水反应介质—常是在上述的醇、醚(如二噁烷或四氢呋喃)中，于有或没有水存在情况下进行。在该具体实施本发明的方法中，反应可于一种酸如乙酸存在时，于0至100℃，最好5至50℃的温度下完成。其中的W代表基团-(CH2)2N(CH3)CHO，-CH2CON(CH3)2，-CH(OH)CH2N(CH3)2，-COCON(CH3)2和-COCH2N(CH3)2的结构式(VIII)之化合物的还原作用也可使用一种金属氢化物如氢化鋁锂。该过程可在醚类溶剂如四氢呋喃中，且通常于-10至+100℃，最好是50至100℃的温度下进行。一般方法(C)的一个特殊的具体实施方案包括W是基团-CH2CN的结构式(VIII)之化合物的还原作用，其可于二甲胺存在下，在有一种催化剂如载于活性碳上的钯或载于矾土上的铑存在下，由氢催化完成。反应可在一适当的溶剂如一种醇(甲醇或乙醇)中进行。结构通式(VIII)之化合物的原料或中间体可使用已公布的英国专利申请2124210号中所述的相似方法制备，或者按下述方法(5)来改变5位取代基制备。依据另一个一般方法(D)，可由结构式(IX) 之化合物(基中X代表一个离去原子或基团)或其盐。与甲胺反应来制备结构式(I)之化合物。结构通式(IX)之化合物中适当离去基团或基团X的例子有卤原子(如氟、氯或溴原子)或基团OR11，这里R11代表烃基如芳基(例如苯基)。该芳基可以是未被取代的或由一个或多个取代基如卤原子；硝基；氰基；氨基；烷基(如甲基)；烷氧基(如甲氧基)；酰基(如乙酰基)或烷氧羰基(如乙氧基羰基)取代的。反应可于在一种溶剂存在下，并可在含水或不含水反应介质中进行。反应介质可以是一种或多种有机溶剂，包括醚，如二噁烷或四氢呋喃；胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；醇，如甲醇或乙醇；酯，如乙酸乙酯；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷；以及叔胺，如三乙胺或吡啶，介质中可存在或不存在水。在某些情况下，甲胺本身即可作为溶剂。必要时氨群作用可于一种碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾)；叔胺(如三乙胺或吡啶)；醇盐(如叔丁醇钠)或氢化物(如氢化钠)存在下完成。反应可于-20至+150℃的温度下进行。其中的X代表基团OR11的通式(IX)之原料可通过使通式为(X) 的化合物(其中X的定义如前；W是基团CH2CN或CH2CHO)或其盐或其被保护衍生物还原而制成。反应是于二甲胺存在下，依据上述一般方法(C)完成的。其中的X代表卤原子的结构式(IX)之化合物，可用相应的磺酸衍生物或其盐与一种卤化剂如卤化磷或卤氧化磷在惰性有机溶剂，如溶于二氯甲烷的五氯化磷中反应制备。X是OH的结构式(IX)的之磺酸可通过酸或碱催化的结构式(IX)的酯(即其中的X代表基团OR11的化合物)水解而制备。结构式(X)之化合物和结构式(IX)之磺酸衍生物(其中的X是羟基)可按已公开的欧洲专利申请145459号和(“A Chemi-stry of Heterocyclic Compounds-Indoles PartII”Chapter VI edifed by W.J Hamilton (1972)Wiey Intersoience，New York)一文中所述的相类方法制备。又根据一般方法(E)，结构式(I)之化合物可由结构式(XI) 之化合物(其中R12、R13和R14各代表氢式甲基，R12、R13和R14中至少一个是氢)与一种甲基化试剂反应制得。用于该反应的甲基化试剂包括甲基卤(如甲基碘)、甲基甲苯磺酸酯，或硫酸二甲酯。值得注意的是应使用足够量的甲基化试剂，以引入所要求之数目的甲基。因此，如当R12、R13和R14中有两个代表氢时，则至少应使用2当量的甲基化试剂。该反应最好在一种碱存在下，于一种惰性有机溶剂如酰胺(如二甲基甲酰胺)、醚(如四氢呋喃)或芳香烃(如甲苯)中进行。适当的碱包括碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；碱金属酰胺，如氨基化钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠；或碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇盐或叔丁醇盐；或氟化四丁铵。当使用甲基卤作甲基化试剂时，反应亦可在一种酸清除剂如丙烯或环氧乙烷存在下完成。该反应可于0至60℃，最好20至40℃的温度下进行。结构式(XI)之化合物可按本文所述方法(A)-(E)中的任何一种方法制备，亦可按已公布的英国专利申请2124210A号中所述的方法制备。根据另一个方法(F)，结构式(I)之化合物可通过使结构式(XII)之季铵盐 (其中R15代表甲苯或-CH2CH2R16-此处R16是一个吸电子基团，且EΘ是阴离子如卤素离子)脱烷基化而制得。吸电子基团R16包括-SO2Ra、-COa2、CORa、CHO和CN，此中Ra烃基，如烷基、芳基或芳烷基。R16最好是苯氧磺酰基。其中R15代表甲基的化合物(XII)，可在含水乙醇胺中，于50至200℃的温度下经加热处理而脱烷基化。用一种碱包括碱金属碳酸盐如碳酸钠，或碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理，即可除去基团-CH2CH2R16。其中的R15代表甲基的结构式(XII)之化合物，可按一般方法(E)所述，通过使相应于化合物(I)的3-氨基乙基或3-甲氨基乙基化合物烷基化而制得。其中的R15代表基团-CH2CH2R16的结构式(XII)之化合物，可用相应的3-氨基乙基或3-甲氨基乙基化合物与结构式(XIII)H2C＝CHC16(XIII)之化合物反应来制备，之后再按上述方法将产物烷基化。与结构式(XIII)之化合物的反应可在一种含水介质中，于0-50℃的温度下完成。结构式(I)之化合物也可依据另一个一般方法(G)来制备，其包括使相应的结构式(XIV) 之二氢吲哚脱氢。该脱氢过程可依常规方法经催化或使用一种适当的氧化剂完成。用于该过程的氧化剂包括醌，如2，3-二氢-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌；以及二氧化锰。二氢吲哚(XIV)的催化脱氢作用可使用钯、铂或镍催化剂完成，如使用载于活性碳上的钯、磨碎的钯、氧化铂或阮内镍等。当使用氧化剂时，脱氢反应可于含水或不含水反应介质中进行。可使用的溶剂包括烃，如苯或二甲苯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇或乙醇；卤代烃，如二氯甲烷；以及水或其混合物。反应可在-50至+150℃的温度下进行。催化脱氢可于有或没有溶剂情况下，一般于高温如100至300℃时完成，因此，可用的溶剂为高沸点溶剂，包括高沸点烃如二甲苯或异丙基甲苯；以及高沸点醚，如苯基醚。尤其应根据所用的氧化剂或脱氢催化剂来严格掌握反应条件。结构式(XIV)之二氢吲哚可于一种溶剂如醚(二乙醚或四氢呋喃)中，用氢化鋁锂还原相应的羟吲哚而制得。羟吲哚可由结构式(XV) 化合物，通过在金属催化剂如载于活性炭上的钯存在下用氢还原，以及在喹啉存在下脱羧，得到相应的3-氰甲基-2-羧基吲哚之后在二甲胺存在下，按前述一般方法(C)还原。结构式(XV)之化合物本身可按常规方法制备，如可由结构成(XVI)之苯胺 与氯醛和羟胺反应，得到肟基酰替苯胺，再用硫酸处理使之环化，并在一种碱如三乙胺存在下，于适当溶剂如二噁烷中，使所得到的靛红与氰基乙酸缩合。依照另一个一般方法(H)，根据本发明的结构式(I)之化合物或其盐，可使通式(I)之化合物的被保护衍生物或其盐经历一个除去保护基的反应而制得。在制备结构式(I)之化合物及其盐的反应过程早期阶段，应将分子中的任何敏感基团保护起来，以避免产生付反应，如防止吲哚氮与芳烷基(如苯甲基)反应。其后可通过常规方法解离保护基。据此，一个芳烷基如苯甲基可于一种催化剂(如载于活性炭上的钯)或钠和液态氨的存在下，经氢解作用而裂解。正如将被意识到的，前述一般方法(A)到(G)中的某些方法，必定或可望能保护如刚刚述及的分子中的任何敏感基团。因此，包括使结构式(I)之被保护衍生物及其盐产生去保护作用在内的的反应步骤，可继前述方法(A)至(G)的任何一种方法之后完成。所以，根据本发明的另外一个方面，如需要时，可继方法(A)至(G)之后完成任何适当反应系列中的下述反应(I)除去任何的保护基；以及(II)将结构式(I)之化合物或其盐转化成其生理上可接受的盐或溶剂化物(如水合物)。倘期望作为生理上可接受的盐，如一种酸加成盐分离到结构式(I)之化合物，即可通过以一种适当的酸(如琥珀酸或盐酸)处理结构式(I)之游离碱而制得，且最好是在适当溶剂(如含水乙醇)中以等当量酸处理。上面指出的制备本发明之化合物的一般方法除了被用作制备程序中的最后主要步骤外，在制备所需要求的化合物中也可用于在中间阶段引入所要求的基团。例如，可在环化之前或环化之后于5位上形成甲氨基磺酰甲基，以形成吲哚环。因此须意识到，在这种多阶段方法中，应注意选择好反应顺序，以便使反应条件不至影响到期望存在于终产物分子中的基团。下列这些例子旨在阐明根据本发明的以3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸盐(1∶1)作为活性成分的医药配方。在这些例子中，活性成分的重量即为琥珀酸盐的重量。口服片剂A.直接压片1.mg/片制40g混合物活性成分 49 15.08g硬脂酸镁(英国药典) 0.650 0.20g无水乳糖 81 24.92g将活性成分过筛并与无水乳糖和硬脂酸镁混匀。用装配有8.0mm凹型冲头的Manesty F3压片机将所得的混合物压制成片。2.mg/片制140g混合物活性成分 49 14.0g硬脂酸镁(英国药典) 0.7 0.20g微晶纤维素(法国标准) 91 26.0g将活性成分过筛并与微晶纤维素和硬脂酸镁混匀。用装配有8.0mm凹型冲头的Manesty F3压片机将所得的混合物压制成片。B湿式成粒mg/片活性成分 7.0乳糖(英国药典) 146.5淀粉(英国药典) 30.0予糊化玉米淀粉(英国药典) 15.0硬脂酸镁(英国药典)1.5压缩重量 200.0使活性成分通过一个适当的筛并与乳糖、淀粉和予糊化玉米淀粉相混合。加入适当体积的净化水并使粉未成粒。干燥后，筛选颗粒并与硬脂酸镁调混。之后用适当直径的冲头将颗粒压制成片。通过改变活性成分对乳糖的比例或改变压缩重量并使用适当的冲头，可制出其它强度的片剂。用标准技术，以适当的薄膜形成材料如羟丙基甲基纤维素，可制成薄膜包衣的片剂。另外，也可将药片制成糖衣片或肠溶片。胶囊mg/胶囊活性成分 49.00*淀粉1500 150.00硬脂酸镁1.00充填重量 200.00*为一种直接可压缩淀粉将活性成分过筛并与各赋形剂混合。用适当的机械将混合物装入大小为2号的硬白明胶胶囊内。改变充填重量或必要时改变胶囊的型号，可制成其它剂量的胶囊。糖浆末展示蔗糖mg/5ml剂量活性成分 49.00羟丙基甲基纤维素(美国药典) 22.5(粘滞度400型) 净化水(英国药典)加至 5.0ml使羟丙基甲基纤维素分散于热水中，冷却之后与含有活性成分和其它配方成分的水溶液混合。调整所得溶液的体积并混匀。经过滤澄清糖浆。混悬液 将一硬脂酸鋁分散于大约90％的分馏之椰子油中。将所得的悬液于搅拌下加热到115℃，之后冷却。加入甜味剂、调味剂和着色剂并将活性成分适当地分散于其中。用剩余的分馏之椰子油将混悬液补足体积并混匀之。舌下含片mg/片活性成分 49.00可压缩糖(法国标准) 50.5硬脂酸镁(英国药典) 0.5压缩重量 100.0将活性成分通过适当的筛，与赋形剂混合并用适当的冲头压片。改变活性成分对赋形剂的比率或压缩重量并使用相适配的冲头，可制成其它强度的含剂。用于直肠给药的栓剂活性成分 49.0mg*Witepsol H15 加至 1.0g*Adepssolidus Ph.Eur.的专利品将分散于融熔的Witepsol中的活性成分悬液用适当的机械装入可容1g的栓模中。用作静脉内给药的注射剂mg/ml活性成分 0.896氯化钠静脉内灌注液(英国药典0.9％W/V) 加至1ml批量 2500ml将活性成分溶解于一部分氯化钠静脉内灌注液中，用氯化钠静脉内灌注液调整溶液体积，并彻底混匀。将溶液装入透明的I型10ml玻璃安瓶并于液面上空间充氮下经熔融玻璃而封口。用高压灭菌器将安瓶于121℃灭菌，时间不少于15分钟。吸入用制剂吸入用药筒mg/筒活性成分(微粉化的) 0.56乳糖(英国药典) 25.00用流体能磨将活性成分微粉化为微细颗粒，之后在高能混合器内与标准压片级乳糖混合。在一适当的胶囊封装机上将粉末混合物装入3号硬明胶囊内。使用粉剂吸入器如Glaxo Rotahaler给药(药筒内容)。可计量剂量的加压气雾剂混悬气雾剂mg/量剂量每筒活性成分 0.280 73.92mg油酸(英国药典) 0.020 5.28mg三氯氟甲烷(英国药典) 23.64 5.67mg二氯二氟甲烷(英国药典) 61.25 14.70g用流体能磨将活性成分微粉化为微细颗粒。于10-15℃下将油酸与三氯甲烷混合，并将微粉化的药物加入该溶液，以高剪力混合器混合之。将此混悬液量入鋁质气雾剂筒中并将适当的释放85mg混悬液的计量阀卷于筒上，再通过阀将二氯二氟甲烷加压装入筒内。鼻内喷雾剂％W/V活性成分 7.0 净化水(英国药典) 加至 100每次喷出重量 100mg(相当于7...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大威廉奥克斯福特，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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