吲哚衍生物的制备方法技术

式（Ⅰ）公开的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物（例如水合物）＆其中：Ｒ－［１］表示Ｈ或Ｃ－［１—６］烷基；Ｒ－［２］表示Ｈ或Ｃ－［１—６］烷基；Ｒ－［３］表示Ｈ；Ｒ－［４］表示Ｈ或Ｃ－［１—３］烷基；本化合物说明可用于治疗偏头痛、串头痛（Ｃｌｕｓｔｅｒｈｅａｄａｃｈｅ），慢性阵发性偏头痛和与血管失调有关的头痛。还公开了制备它们的方法和中间体以及含有它们的药物组合物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于吲哚衍生物，它们的制备方法，关于含有它们的药物组合物和其医疗用途，特别是关于用来治疗偏头痛的化合物和组合物。已有人提出偏头痛可能与头部血管系统的过分扩张有关，已知治疗偏头痛的方法是服用具有血管收缩性质的化合物的药，例如麦角胺。但是，麦角胺是一种非选择性的血管收缩药，它使整个身体的血管缩小，具有不良和潜在危险的副作用。治疗偏头痛也可以服用止痛药，通常是与一种止吐剂合用，但这种治疗作用有限。最近，在文献中公开了将吲哚衍生物用于偏头痛的治疗，该衍生物是选择性的类似5HT┴受体兴奋剂，显示了选择性血管收缩药活性(例如参见A.Doenicke，J.Brand，V.L.Perrin，Lancet，1988，1309-1311)。现在我们已发现了一组新的吲哚衍生物，它们不仅显示了类似5HT┴受体兴奋剂活性和选择性的血管收缩，而且在使用尤其是在肠道使用后，意外地具有全面提高生物利用率指数。因此在第一方面本专利技术提供了一种式(Ⅰ)吲哚化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。 其中R1表示氢原子或C1-6烷基;R2表示氢原子或C1-6烷基;R3表示氢原子;R4表示氢原子或C1-3烷基。通式(Ⅰ)化合物的所有光学异构体和包括其外消旋混合物的混合物都包括在本专利技术之内。在此使用的烷基可以是直链烷基(例如甲基或乙基)或支链烷基。通式(Ⅰ)吲哚适当的药学上可接受的盐包括与有机或无机酸形成酸的加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、富马酸盐和马来酸盐。其它盐也可用于式(Ⅰ)化合物的制备，例如硫酸肌酸酐加合物。通式(Ⅰ)表示的化合物一优选组是其中的R1表示氢原子或C1-3烷基例如甲基。化合物的另一优选组是其中的R2表示氢原子或C1-3烷基例如甲基。合适的是R1和R2一起由1～3个碳原子组成。取代基R4合适的是C1-3烷基例如甲基。根据本专利技术优选的化合物包括N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;N，N-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;N-乙基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;N-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。本专利技术化合物的选择类似5HT┴受体兴奋剂活性和选择性的血管收缩药活性已被体外实验证明。另外，本专利技术的化合物选择性地使麻醉狗的颈动脉床缩小了，同时对血压具有可忽略的影响。在肠道用药包括十二指肠内用药之后，在动物体内本专利技术化合物显示了提高生物利用率指数。本专利技术化合物用于治疗与头痛有关的病况，特别是这些化合物用于治疗偏头痛、串头痛(Clusterheadache)、慢性阵发性偏头痛和由血管失调引起的头痛以及用来减轻与此有关的症状。因此，本专利技术也提供了含有至少一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)的药物组合物及配制的任何适当的途径施用的药物组合物。这些组合物最好是适于药用的形式，特别是人的药物，并且能够容易地以常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂来配制。本专利技术的另一个方面提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗，特别是用于人体内服药。将会看到治疗范围上的应用包括但不必限于式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物作为活性治疗物质的使用。作为另一个方面，本专利技术也提供了使用式(Ⅰ)化合物制备药剂用于治疗与头痛有关的病况，特别是偏头痛、串头痛(Clusterheadache)、慢性阵发性偏头痛和与血管失调有关的头痛。本专利技术可供选择的或另一个方面是提供了一种治疗哺乳动物(包括人)的方法，其包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，特别是治疗与头部疼痛有关的病况，以及减轻这些疾病的症状。应该意识到提及治疗，其意思还应包括预防和减轻已确定的症状。根据本专利技术的化合物可以未加工的化学药品形式用药，但活性成分最好是以药物制剂形式存在。活性成分适于以单位剂量形式存在，适当的单位剂量制剂中含有0.1mg至100mg量的活性成分化合物。根据本专利技术化合物，可以配制成例如口服的、舌下的、口腔的、非肠道的、直肠的或鼻内的用药形式，或者适于通过吸入或吹入的用药形式(或通过嘴、或通过鼻子)。对于口服用药，药物组合物可以通过常规方法制成片剂或胶囊剂，其中含有药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(如预先成胶状的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充物(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石);分解剂(如土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。片剂可用现有技术中已知的方法外涂一层。用于口服的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮剂形式，或者它们可以以干粉产品形式存在，在使用前与水或其它合适的赋形剂形成液体制剂。这些液体制剂可采用常规方法制备，其中含有药学上可接受的添加物，例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水赋形剂(如杏仁油、油性酯或乙醇);以及防腐剂(对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。对于口腔用药，组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂形式。本专利技术化合物可以配制成用于非肠道用药制剂，通过注射，适于静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过巨丸注射或连续静脉内输液。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在，如以安瓿形式或以多剂量容器形式，带有附加的防腐剂。组合物可以是这样的形式，如油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液或乳液，可以含有配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉状形式，使用前用适当的赋形剂例如无菌无至热质水配制。本专利技术化合物也可以配制成直肠用药组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，如含有通用的栓剂基剂，例如可可脂或其它甘油酯。对于舌下用药的片剂可以用相似的方法配制。对于鼻内用药，本专利技术化合物可以液体喷雾剂、粉末或滴剂的形式使用。对于吸入用药，根据本专利技术化合物方便地从加压容器或喷雾器中以喷雾剂喷雾形式送出来，其中使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压喷雾剂的情况下，剂量单位可以通过用一个阀放出计量的量来测定。为了用吸入器或吹入器，可以配制成药用胶的胶囊和胶片，其中含有本专利技术化合物和适当的粉末基剂如乳糖或淀粉的粉末混合物。应该意识到准确的用药剂量应根据患者的年龄和状况，所用的特定化合物和用药次数和途径来决定。化合物可以单一的或分开的剂量形式用药，并且可以一次或多次用药，例如每天1至4次。本专利技术化合物对于人体(大约70kg体重)口服的、舌下的、非肠道的、口腔的、直肠的或鼻内的用药治疗偏头痛的建议剂量是每单位剂量0.1至100mg的活性成分，该剂量可用药例如每天1至4次。对于口服用药1单位剂量最好含有2至50mg的活性成分，对于非肠道用药1单位剂量最好含有0.2至5mg的活性成分。喷雾剂配方最好这样安排使得从加压喷雾剂送出的每个计量的量或“一次喷出”含有0.2mg至2mg的本专利技术化合物，从吹入器或吸入器放出的胶囊和胶片含有0.2mg至20mg的本专利技术化合物。吸入喷雾剂一天的剂量将在1mg至100mg的范围内。用药可以一天几次，例如2至8次，每次用1、2或3个剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ｉ）化合物及其药物学上可接受的盐和溶剂化物的方法，＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ↓［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［３］表示氢原子；Ｒ↓［４］表示氢原子或Ｃ↓［１ －３］烷基；该方法包括：（Ａ）还原式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）（其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义如权利要求１）；或（Ｂ）式Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］ＮＨ的胺（其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］定义如权利要求１、 ）与式（Ｖ）化合物或其相应的酰化剂或其盐或其被保护的衍生物进行缩合；＊＊＊（Ｖ）（其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义如权利要求１）或（Ｃ）环化式（Ⅵ）化合物＊＊＊（Ⅵ）（其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义 如权利要求１）；或（Ｄ）还原式（Ｘ）化合物＊＊＊（Ｘ）（其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义如权利要求１）；或（Ｅ）使式（Ｉ）另外的化合物进行互变反应；或（Ｆ）为了制备其中Ｒ↓［２］表示Ｃ↓［３ ６］烷基的式（Ｉ）化合物，或（Ｇ）使式（Ｉ）化合物或其盐的被保护衍生物进行反应去除一个或多个保护基；并且如果必要或需要，使从（Ａ）步到（Ｆ）步任意步得到的化合物进行一个或两个进一步的反应，其包括：ｉ）去除任何保护基；ｉｉ ）将式（Ｉ）化合物或其盐转化成其药学上可接受的盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿历山大威廉奥克斯福德，达科布丁纳，马丁理查德欧文，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]