吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及吲哚衍生物及其一系列的制备方法，以及用含这些新化合物作为有效成分的降低类脂剂。所述吲哚衍生物对于高血脂症和动脉硬化症有治疗和预防作用，对于类脂物代谢异常有很强的改善作用，安全性高，其通式为式中Ｒ、Ｒ＋［１］－Ｒ＋［７］以及Ａ的含义见说明书。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到对于治疗和予防高血脂症以及动脉硬化症极其有效的吲哚衍生物和它的制备方法，以及含有这些新的化合物作为有效成分的降低类脂剂。至今，胆固醇或甘油三酸酯等的血清类脂显示异常高值的高血脂症，不仅其本身成为临床疾病，同时也被认为是动脉硬化症的一个因素。作为改善类脂物代谢异常的药剂，常常使用烟酸及其衍生物、安妥明以及其部分结构具有苯基烷基醚的化合物。近年来，临床上提供了亚油酰胺衍生物的亚油甲苄胺、双酚衍生物的丙丁酚、离子交换树脂的消胆胺等。另外，还可以举出类似于本专利技术化合物结构的tazasubrate(Merckpatent社、特开昭56-92881号，相应于欧洲申请的EP30632和US4294839)。但未曾发现具有本专利技术那样的吲哚骨架的物质。另外，作为吲哚环的2位上具有硫代乙酸的化合物，在J，Heterocycl，Chem，8，903(1971)中有记载。但其结构是在3位上有苯基，不仅结构与本专利技术化合物的结构完全不同，而且也没有显示出该化合物药物活性。最近，成为动脉硬化因子的低比重脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)和抗动脉硬化性因子的高比重脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)引起了人们的注意。也就是说，不仅只是降低血清中的总的胆固醇或甘油三酸酯，更重要的是通过降低LDL-Ch值，增加HDL-Ch值，来改善由LDL-Ch值/HDL-Ch值的比表示的动脉硬化指数(AI)。然而，现在临床上使用的药剂不能满足这些要求，因此，希望开发一种改善类脂物代谢异常的效果强、安全性高的药剂。本专利技术者们精心地研究了对于高血脂症及动脉硬化症有治疗和予防作用的药剂，其结果发现以下式表示的化合物对于类脂物代谢异常具有很强的改善作用，安全性也高，并完成了本专利技术 〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3以及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，酰基，可以取代的氨基，硝基，羟基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中由可含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或者6元的杂环，A表示-COOR8(R8表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基)〕表示的吲哚衍生物，这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物。在上记通式〔Ⅰ〕之中，作为低级烷基，可以举出，碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，其中甲基、乙基、丙基、异戊基，丁基为好。作为可以取代的芳烷基，可以举出在苯基上以一个或一个以上的卤素原子，低级烷基，低级烷氧基等来取代的苄基，苯乙基，苯丙基等，其中苄基，P-氯苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基等为好。作为卤素原子，可以举出，氟，氯，溴为好。作为酰基，可以举出，低级烷基碳酰基、芳基碳酰基、芳烷基碳酰基等，其中乙酰基、苯甲酰基、巴豆酰基为好。作为酰氧基，可以举出，低级烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、芳烷基碳酰氧基等，其中乙酰氧基、P-氯苯甲酰氧基、3-吡啶碳酰氧基等为好。作为烷氧基，可以举出，其烷基部分为碳原子数1～6的直链或支链状的烷氧基，其中甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正-己氧基为好。作为可以取代的芳基，可以举出以1个或1个以上的卤素原子，低级烷基，低级烷氧基来取代的苯基、萘基。其中苯基、P-氯苯基，P-甲苯基，2，3-二甲苯基为好。作为可以取代的芳氧基，可以举出，用一个或一个以上的卤素原子，低级烷基、低级烷氧基等来可以取代的苯氧基，萘氧基。作为可以取代的芳烷氧基，可以举出，在苯基上用一个或一个以上的卤素原子、低级烷基、低级烷氧基等取代的苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等，其中苄氧基、m-氟苄氧基、P-甲苄氧基为好。式中在R和R4或者R1和R5中，作为可含有杂原子的亚甲基链形成6元环的杂原子可以举出，氧，氮，硫原子。式中，作为R6或者R7的5元或6元的杂环，可以举出吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基等杂环，其中2-或者3-吡啶基、3-吡唑基、2-噻唑基的环为好。根据本专利技术，由下面叙述的流程能够制备，通式〔Ⅰ〕的化合物。(1)在通式〔Ⅰ〕中，A表示-COOR8(R8表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)的化合物，可以使用下面的通式〔Ⅲ〕表示的化合物与以通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在碱存在的情况下进行反应，如果需要的话，以加水分解的方法制备。更详细地说，反应可以在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，或者有机碱，例如三乙胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等，的碱存在的情况下，在适当的溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇等溶剂中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。然后，如果需要的话，将羧酸酯进行加水分解，可以使羧酸酯变成相对应的羧酸。该反应可以在碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等存在的情况下，在适当的溶剂，例如水，乙醇，二甲基甲酰胺等，或者它们的混合物中，在0～150℃，最好是在20～100的范围内进行。 〔式中，R，R1，R2，R3，R4以及R5为如同前面的叙述〕 〔式中，R6及R7如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕(2)在通式〔Ⅰ〕中A表示-COOH的化合物，将以通式〔Ⅵ〕表示的化合物与以下面通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在碱存在的情况下进行反应，得到下面通式〔Ⅶ〕的化合物，然后用开环的方法可以制备。更详细地说，反应可以在碱类的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，或者有机碱，例如三乙胺、1，8-二氮杂环〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等存在的情况下，在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺、三甲基亚砜、乙醇等的溶剂中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。此后把所得的通式〔Ⅶ〕的化合物进行开环，可以转换成对应的羧酸。该反应可以在碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等存在的情况下，在适当的溶剂，例如水、乙醇、二甲基甲酰胺等，或者它们的混合物中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。 〔式中，R1，R2，R3，R4以及R5为如同前面的叙述〕 〔式中，R6及R7如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕 〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7与前面的叙述相同〕(3)通式〔Ⅰ〕中A表示-COOR10(R10表示碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以将以通式〔Ⅸ〕表示的化合物与通式〔Ⅹ〕表示的化合物，在偶氮二甲酸二乙酯以及三苯膦存在下进行反应的方法制备。更具体地说，该反应可以在偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦存在的情况下，在适当的溶剂，例如醚、四氢呋喃、苯等中，在-50～1本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式［１］表示的吲哚衍生物，这些衍生物的医药上所允许的盐及其水合物。＊＊＊［Ｉ］［式中，Ｒ表示氢原子，碳原子数１～６个的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芒烷基，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］相同或者不同，表示氢原子、 卤素原子、碳原子数１～６的低级烷基、碳原子数１～６的低级烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳基、或者可以取代的芳烷氧基、或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］也可一起表示甲二氧基，Ｒ↑［５］表示氢原子、碳原子数１～６的低级烷基或者可以取代的芳烷基、或者Ｒ和Ｒ↑［４］或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］中，由可含有杂原子亚甲基链形成６元环、Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］相同或不同，表示氢原子、碳原子数１～６的低级烷基，可以取代的芳基或者５元或６元的杂环，Ａ表示－ＣＯＯＲ↑［８］（Ｒ↑［８］表示氢原子、碳原子数１～６的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基）或者－ＣＨ↓［２］ＣＲ↑［９］（Ｒ↑［９］表示氢原子，碳原子数１～６的低级烷基、碳原子数２～６的低级链烯基、酰基或者可以取代的芳烷基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三浦秀彦，原野直树，高野安雄，望月利郎，高桥芳典，永山隆，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]