用于治疗听力损害的ｓＧＣ刺激剂、ｓＧＣ活化剂及其组合制造技术

本发明专利技术提供药理学组合物，其包含单独的可溶性鸟苷酸环化酶（ｓＧＣ）的刺激剂或活化剂或其组合，用于治疗听力损害，即听力丧失和耳鸣。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)以及sGC刺激剂和sGC活化剂的药理 学。更具体地，本专利技术涉及sGC刺激剂和sGC活化剂单独及其组合在制备用于治疗听力 损害，即听力丧失和耳鸣的药物中的应用。
技术介绍
在全世界，听力损害，即听力丧失和耳鸣影响着超过2亿5千万的患者，因此 是一种非常普遍的疾病。听力损害会显著降低患者的生活质量，而且当前还不能适当治 疗。听力丧失通常分为传导性听力丧失、感觉神经性听力丧失和混合性听力丧失，后者 通常是传导性和感觉神经性听力丧失的组合。传导性听力丧失是外耳或中耳的损伤导致 的，即由耳感染导致。感觉神经性听力丧失包括感觉性听力丧失，是由耳蜗障碍导致 的。神经性听力丧失是由前庭蜗神经的损伤导致的。听力丧失的大部分病例是感觉神 经性的，即是由耳蜗中的毛细胞的损伤或损失导致的。耳鸣定义为在不存在听觉刺激下 感觉到声音，通常与感觉神经性听力丧失有关。耳鸣的病理生理学人们还未完全了解。 耳鸣的原因可能与听力丧失的原因类似，这些原因是例如声损伤、耳毒性药物和感染， 但是也可能包括与精神社会和应激有关的因素。如上所述，耳鸣也是梅尼尔病的一种症 状。与感觉神经性听力丧失类似，耳鸣最常见是与内耳有关，它非常难以治疗。当前，还没有在临床上证实的药物用于治疗耳鸣和听力丧失(感觉神经性和神 经性)，因此非常需要这样的药物。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一种由氧化一氮(NO)活化的关键信号转导酶。 内源性NO的受损的生物利用度和/或对内源性NO的应答与心血管、内皮、肾脏、肝、 性和泌尿外科机能障碍有关。因此，硝酸盐和各种“NO-供体”药物已经用于治疗这些 病症中的一些。但是，这些疗法有重要的局限性，包括对NO与其他生物分子之间非特 异性的相互作用。因此，以NO-非依赖性方式活化sGC的化合物为听力损害的治疗提 供了重要的优点。近来已经鉴定出了两类NO非依赖性地活化sGC的化合物，它们是亚 铁血红素-依赖性 sGC 刺激剂，例如 BAY41-2272、BAY 41-8543, BAY 63-2521、BAY 60-4552和亚铁血红素-非依赖性sGC活化剂，例如BAY 58-2667和HMR-1766 (对于综 述参见Evgenov等人，2006)。
技术实现思路
术语“听力损害”是指察觉声音的能力方面有缺陷，并包括部分听力丧失、完 全听力丧失、耳聋(完全或部分)，术语“耳鸣”是指感觉到不存在的声音。听力损 害可能是由于毛细胞或神经元受损，其中所述受损是由遗传病、过大的声音、耳毒性或 本申请所述的任何其他的这类刺激(stressor)造成的。听力损害包括感觉神经性听力丧 失、传导性听力丧失和混合性听力丧失；轻度O5-40dB)、中度Gl_55dB)、中度严重 (56-70dB)、严重(71-90dB)和深度(90dB或更大)听力丧失、先天性听力丧失、语前性和语后性听力丧失、单侧性(影响一只耳朵)和双侧性(影响两只耳朵)听力丧失，或它 们的任何组合，即感觉神经性/重度/语后性/双侧性。本专利技术提供了 sGC刺激剂和sGC活化剂单独或其组合，其用于治疗听力损害。鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和sGC活化剂优选是选自下列的化合物·2-吡啶 _3_ 基]_5_ (4_ 吗啉基)_4，6-嘧 啶二胺(1)，也在WO 00/06569中作为实施例16描述，该文献通过参考引入本文，· 2-吡啶_3_基]-5_ (4-吡啶基)_4_嘧啶 胺0)，也在WO 02/42301中作为实施例1描述，该文献通过参考引入本文， 甲基-4，6-二氨基氟苄基)-1Η-吡唑并吡啶_3_基]_5_嘧 啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)，也在W003/095451中作为实施例8描述，该文献通过参 考引入本文， 甲基-4，6-二氨基氟苄基)-1Η-吡唑并吡啶_3_基]_5_嘧 啶基氨基甲酸酯(4)，也在W003/095451中作为实施例5描述，该文献通过参考引入本 文。以及4- ({ (4-羧基丁基)氧基}苯基)乙基]氨基} 甲基)苯甲酸(5)权利要求1.一种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损 害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的 药物组合物，其包含调节可溶性鸟苷酸环化酶活性的治疗剂。2.—种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损 害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的 药物组合物，其包含鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和/或sGC活化剂。3.—种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听 力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和 耳鸣，的药物组合物，优选的化合物选自2-批 啶-3-基]U4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)、2-吡啶-3-基|-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺O)、甲基-4，6-二氨基-2-吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、甲基-4，6-二 氨基氟苄基)-IH-吡唑并吡啶-3-基]-5_嘧啶基氨基甲酸酯⑷和 /或4-({(4-羧基丁基)氧基}苯基)乙基]氨基}甲基) 苯甲酸(5)。4.SGC刺激剂和/或活化剂在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的 能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋 (完全或部分)和耳鸣，的药物组合物中的应用。5.至少一种sGC刺激剂和至少一种sGC活化剂的组合在制备用于在哺乳动物中治疗 包含在一组涉及察觉声音的能力方面缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧 失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物中的应用。6.—种药物组合物，其含有甲基_4，6-二氨基-2-吡啶-3-基]-5_嘧啶基氨基甲酸酯⑷和/或4-({ (4-羧基丁基)氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，用于在哺乳动物中治疗涉及 察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完 全或部分)和耳鸣。全文摘要本专利技术提供药理学组合物，其包含单独的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂或活化剂或其组合，用于治疗听力损害，即听力丧失和耳鸣。文档编号A61P27/00GK102026640SQ200980116781 公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年5月10日专利技术者J-P·斯塔施, P·桑德纳 申请人:拜耳先灵制药股份公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋（完全或部分）和耳鸣，的药物组合物，其包含调节可溶性鸟苷酸环化酶活性的治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P桑德纳，JP斯塔施，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]