下列式Ⅰ的Ｎ－取代的３－氮杂二环［３．２．０］庚烷衍生物以及它们与生理上耐受的酸所形成的盐 ＊＊＊ Ⅰ， 其中 Ｒ↑［１］为未被取代的或者被卤原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、三氟甲基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、氨基、单甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基团一取代或二取代的苯基或噻吩基， Ｒ↑［２］为氢原子或未被取代的或者被卤素、甲氧基、羟基或氨基取代的苯基， ｎ为１、２、３或４， Ａ为氢原子或下列之一的基团 ＊＊＊ Ｒ↑［３］为氢原子或羟基， Ｒ↑［４］为氢原子或者 Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起代表氧原子， Ｒ↑［５］为未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基， Ｒ↑［６］为氢原子或甲基， Ｒ↑［７］为被氟、氯、羟基或甲氧基二取代的或者被氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氨基或二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氨基－取代的苯基或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基取代的噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、Ｎ－甲基吲哚基或茚基， Ｒ↑［８］为氢、氟、氯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、甲氧基或氨基， Ｒ↑［９］为氢或甲基，和 Ｒ↑［１０］为氢或甲基，或者 Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与所述环的碳原子一起代表一个螺环丙烷环， Ｒ↑［１１］为未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或苄基，或者氰基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的N-取代的氮杂二环庚烷衍生物、它们的制备以及在制备药物中的应用。已有报导，被取代的丙基苯基酮衍生物或苯甲酰胺衍生物基本上均具有神经安定剂活性和脑保护活性(US 4 605 655、EP 410 114、DE12 89 845、EP 400 661、DE 29 41 880、EP 190 472、DE 42 19 973)。在本文中所观测到的对多巴胺和5-羟色胺受体亚型的高亲合性表明，它们起着一种特殊的作用。现已发现，下列式I的N-取代的3-氮杂二环庚烷衍生物以及它们与生理上耐受的酸所形成的盐具有实用的药理学特性， 其中R1为未被取代的或者被卤原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、单甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基团一取代或二取代的苯基或噻吩基，R2为氢原子或未被取代的或者被卤素、甲氧基、羟基或氨基取代的的苯基，n为1、2、3或4，A为氢原子或下列之一的基团 R3为氢原子或羟基，R4为氢原子或者R3和R4一起代表氧原子，R5为未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R6为氢原子或甲基，并且R7为被氟、氯、羟基或甲氧基二取代的或者被氨基、C1-C4-烷氨基或二-C1-C4-烷氨基一取代的苯基，或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或C3-C6-环烷基取代的噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、N-甲基吲哚基或茚基，R8为氢、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或氨基，R9为氢或甲基，和R10为氢或甲基，或者R10和R11与所述环的碳原子一起代表一个螺环丙烷环，R11为未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或苄基，或者氰基。式I中，所述取代基R1至R10以及n优选具有下列含义R1未被取代的或者被氟、氯、碘、甲氧基、三氟甲基或硝基取代的苯基和噻吩基，R2氢，n1或2，R3氢，R4氢，R51-萘基，R6氢，R7邻-氨基苯基、邻-N-甲氨基苯基、5-氯噻吩-1-基、1-萘基、3-茚基、环己基、3-氯-1-苯并噻吩-2-基，R8氢，R9氢、甲基，R10氢、甲基，R11苯基。本专利技术所述式I化合物可以通过下述方法制备，所述方法包括，将下列式II化合物与下列式III 3-氮杂二环庚烷衍生物进行反应，Nu-(CH2)n-A (II)，其中A和n如上述定义并且Nu为亲核性离去基团， 其中R1为未被取代的或者被卤原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、单甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基团一取代或二取代的苯基或噻吩基，和R2为氢原子或未被取代的或者被卤素、甲氧基、羟基或氨基取代的苯基，并且，如果需要，可用生理上耐受的酸将如此获得的化合物转变成其酸加成盐。适宜的亲核性离去基团Nu优选为卤原子，特别是溴或氯。所述反应适宜地是在惰性溶剂中，在作为酸接受体的惰性碱的存在下进行，所述惰性碱例如三乙胺或碳酸钾，所述惰性溶剂例如环状饱和醚，特别是四氢呋喃或二噁烷，或者苯烃如甲苯或二甲苯。所述反应通常是在20-150℃下进行，并且在1-10小时内反应完成。本专利技术所述式I化合物既可以通过由常规有机溶剂，优选低级链烷醇例如乙醇的重结晶方法重结晶获得，也可以通过柱色谱法纯化获得。外消旋体可以按照简单的方法，在惰性溶剂中，用光学活性羧酸经常规解离被拆分成对映体，所述光学活性羧酸例如酒石酸衍生物，所述惰性溶剂例如低级链烷醇。用常规方法，优选用等当量的相应酸溶液处理，可以将游离的式I的3-氮杂二环庚烷衍生物转变成可药用酸的酸加成盐。可药用的酸例如盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。本专利技术化合物具有实用的药理学特性。它们可以用作神经安定剂(特别是非典型的神经安定剂)、抗抑郁药、镇静药、安眠药、中枢神经系统保护剂或肌肉松弛剂。本专利技术所述一种化合物可以同时产生几种所述的活性作用。对于所述药理学作用可以通过进行体内和体外试验证明，由于在某些情况下对受体亚型具有很高并且是选择性的亲合性，因此极有可能阐明化合物的特性，所述受体亚型例如多巴胺D1、D2、D3并且特别是D4受体；5-羟色胺1A、1D和2受体，α1和2受体；组胺1和蕈毒碱受体。下列方法用于说明所述新的化合物的体内特性a)定位能动性作用在一个新环境中，小鼠表现出探察性行为增多，这说明运动活性增强了。当把动物(雄性NMRI小鼠)放入遮光的笼子后，在0-30分钟内测定在此笼子中的运动活性。ED50与用安慰剂处理的对照试验相比，所述运动活性减低50％时的剂量。b)对阿朴吗啡拮抗作用给雄性NMRI小鼠皮下注射1.21mg/kg阿朴吗啡，在这一剂量下，阿朴吗啡可使运动活性激活，其表现为在放入金属丝网状笼子中时动物会连续上爬。用评分法对所述上爬行为进行评估(每2分钟进行一次，共30分钟)0动物有四支爪子着地1动物有二支爪子在金属丝上2动物有四支爪子在金属丝上(正在上爬)。用精神抑制药进行预处理，可以抑制上爬行为。ED50与用安慰剂处理的对照试验相比，所述动物的上爬活性被抑制50％时的剂量。c)对L-5-HTP的拮抗作用以316mg/kg的剂量给雄性Sprague-Dawley鼠腹膜内注射L-5-HTP，动物随后出现兴奋综合症，其症状表现为-前肢踩踏，并且-震颤在施用L-5-HTP后的20-60分钟内，用评分法(0＝无症状，1＝中度，2＝显著)每10分钟对所述症状进行评估一次。施用L-5-HTP后所得分值平均为17。在施用L-5-HTP前60分钟，口服所述试验化合物。以对照试验分值平均降低50％时的剂量为ED50。上述方法适用于具有精神抑制药特性的化合物。5-羟色胺的拮抗作用可以通过对所述L-5-HTP综合症的抑制作用来说明，这种作用足以表明非典型精神安定剂的特性。在这些试验中，所述新的化合物表现出了良好的活性。本专利技术还涉及一种治疗组合物，所述组合物含有作为活性化合物的式I化合物或其可药用的酸加成盐以及常规赋形剂和稀释剂，并且本专利技术还涉及所述新的化合物在控制疾病方面的应用。本专利技术化合物可以通过常规的口服或者非肠道、静脉内或肌内方式给药。所述剂量取决于患者的年龄、病情和体重以及用药方式。通常，所述活性化合物的日剂量，在口服给药时约为1-100mg/kg体重，而在非肠道给药时为0.1-10mg/kg体重。所述新的化合物可以以常规固态或液态药物剂型使用，所述剂型例如片剂、薄膜片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、包衣片剂、栓剂、溶液、软膏、霜剂或喷雾剂，这些剂型可以按常规方法制得。此时，可以将所述活性化合物与常规药物赋形剂一起进行加工，所述药物赋形剂例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流量调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或气推剂(参见H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。如此获得的药物剂型通常含有1-99％重量比的所述活性化合物。在合成所述新的化合物中，所需原料化合物--式II化合物为公知的化合物或者可以由文献中所述方法制得。所述式III化合物可以通过下述方法制得，所述方法包括将下列式IV的胺进行光化2+2环化加成反应，然后，如果适宜，脱除酰基或苄基基团， 其中R1和R2如上定义并且本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·施泰纳，R·蒙施奥尔，L·翁格尔，H·J·特申多夫，T·赫格，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：
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