咪唑衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）的咪唑衍生物及其药用盐，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［８］各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二（低级烷基）氨基或硝基，所述衍生物是蛋白激酶抑制剂，可用作例如控制过度增生性疾病和脱毛症的药物，所述过度增生性疾病包括例如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白激酶特别是EGF-R酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑衍生物本专利技术涉及如下通式的新的咪唑衍生物及其药用盐：其中R1-R8各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或硝基。本文所用术语“低级烷基”，不论是单独形式还是组合形式，表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“被取代的低级烷基”和“被取代的低级烷氧基”表示这样一些低级烷基和相应的烷氧基，它们被例如低级烷氧基、低级酰氧基、迭氮基、氰基、氨基、二(低级烷基)氨基、杂环基、羟基或卤素取代。术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。杂环表示任意地含有另一氮原子或氧原子的5或6元饱和N杂环，例如吗啉代、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，它们可以被低级烷基、被取代的低级烷基或低级烷氧羰基取代，如2，6-二甲基吗啉代、N4取代的哌嗪子基、C4取代的哌啶子基或C2取代的吡咯烷子基。优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R1表示低级烷基、低级卤代烷基或卤素，特别是低级烷基或卤素；R2表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基或硝基，特别是氢、羟基、硝基、低级烷氧羰基、二(低级烷基)氨基低级烷基、吗啉代低级烷基或4-甲基哌嗪基低级烷基；R3表示氢、低级烷基、被取代的低级烷氧基或羟基，特别是氢或低级烷基；R4表示氢、低级烷基或硝基，特别是氢；R5表示低级烷基、低级烷氧基烷基、低级卤-->代烷基、烯丙基、氨基、二(低级烷基)氨基、卤素或硝基，特别是氨基或低级烷基；R6表示氢、被取代的烷基或卤素，特别是氢；R7表示氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素，特别是氢或低级烷基；R8表示氢或卤素。甲基和异丙基是优选的低级烷基基团。氯是优选的卤素。优选的式I化合物的实施例为：4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。含有酸性官能团的式I化合物可以用碱形成药用盐，这些碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)以及氢氧化铵等。含有碱性官能团的式I化合物可以用酸形成药用盐。对于这类盐，不但应考虑无机酸形成的盐，也应考虑有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。-->本专利技术相应地涉及式I化合物及其药用盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用，制造这些化合物及其盐的方法，含有这些化合物或盐的药物，这些药物的制备方法，这些化合物及其盐在控制疾病方面的应用，或这些化合物及其盐在制备治疗和预防疾病的药物方面的应用，所述疾病特别是指过度增生性疾病，如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤，以及脱毛症。本专利技术化合物的药物活性可以根据其作为蛋白激酶抑制剂和HaCaT细胞增殖抑制剂的活性来确定。具体地说，本专利技术化合物是表皮生长因子受体(EGF-R)酪氨酸激酶的选择性抑制剂。EGF-R在某些人类恶性疾病，如乳腺癌、肝癌和前列腺癌的发育和转移中起作用。对于EGF-R全部已知的功能和活性，它的酪氨酸激酶活性是一个决定性因素。因此，由式I化合物对这种酶活性的抑制可以被看作是对EGF-R介导的过度增生性疾病(比如某些类型的癌症或银屑病)的治疗作用的效力的量度。与在角化细胞增殖中EGF受体的激活作用相反，体外和体内研究表明该受体的活性是毛囊活性的负的调控物。因此，给新生小鼠(Moore等，J.Endocrinol 88，293[1981])和绵羊(Chapman & Hardy，J.Biol.Sci.4]，261[1988])注射EGF抑制了其毛发生长，用EGF处理培养的人类毛囊会诱导出抑制毛发生成的catagen样状态(Philpott等，J.Cell Sci.97，463[1990])。这些发现表明对EGF-R酪氨酸激酶的抑制会刺激毛发生长，并且延长体内毛发循环的生长期相的持续时间。根据下述各种检测模型对本专利技术化合物的生物活性进行检测。酪氨酸蛋白激酶EGF受体酪氨酸激酶的抑制EGF受体酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。来自人A431的膜级分被用作酶。根据Thom等，Biochem.J.168，187(1977)的方法将其分离，保存在-75℃下(4-6毫克蛋白/毫升)。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100μM。在Tris缓冲液(25mM，pH7.4)中，在30℃下保温30分钟，Tris缓冲液包含乙酸镁(30mM)、钒酸钠(0.5mM)、0.5％BSA和0.05％Triton X-100。将膜在2μM EGF中，在4℃下预温育90分钟。通过加入酶(2微克膜蛋白)起始检测，通过加入冰冷-->的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测。离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的ATP中分离出来。收集肽级分，在标准的β计数器中或用辐射计(Berthold)在线测量放射活性。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。*RR-scr肽＝[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly]p56Ick酪氨酸激酶的抑制p56Ick酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。人的重组p56Ick(在大肠杆菌中表达)被用作酶。通过单克隆抗体柱将其从可溶级分中纯化出来并保存在-75℃下。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100uM。在HEPES缓冲液(50mM，pH6.9)中，在30℃下保温30分钟，HEPES缓冲液包含氯化镁(11mM)和0.5％BSA。通过加入酶起始检测，通过加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测。离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的AT本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式的咪唑衍生物及其药用盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［８］各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二（低级烷基）氨基或硝基。

【技术特征摘要】
CH 1994-12-13 3768/94-21.如下通式的咪唑衍生物及其药用盐：其中R1-R8各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或硝基。2.权利要求1的咪唑衍生物，其中R1表示低级烷基或卤素；R2表示氢、羟基、硝基、低级烷氧羰基、二(低级烷基)氨基低级烷基、吗啉代低级烷基或4-甲基哌嗪基低级烷基；R3表示氢或低级烷基；R4表示氢；R5表示氨基或低级烷基；R6表示氢；R7表示氢或低级烷基；R8表示氢或卤素。3. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4. 4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，5. 3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，6. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4基]吡啶，7. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，8. 4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，9.[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，10. 1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，11. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，12. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。13. 4-[5-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(2，4-二氯苯基)  2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(2-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-3-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-溴苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：CS哈蒙，M坎伯，A克拉索，W帕森，PC怀斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]