芳基杂环化合物盐的包合复合物制造技术

一种含有复合在环糊精内的芳基－杂环化合物（例如ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）药物可接受盐的组合物。优选环糊精为ＳＢＥＣＤ和ＨＰＢＣＤ。该组合物可以是干燥混合物、干燥包合复合物或水溶液。该盐／环糊精的包合复合物在水中复合物达到４０％Ｗ／Ｖ的时候能够有效提供至少２．５ｍｇＡ／ｍｌ量的ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ。优选不同的ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ盐，包括其甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐和甲苯磺酸盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含芳基哌嗪基-C2或-C4亚烷基杂环化合物盐和环糊精的组合物。方面背景药物剂型的配制常受到所用药物的不良水溶性和/或稳定性影响，由此可能严重制约其在治疗中的应用。相反，药物溶解性和稳定性通过适宜制剂的改善将使药物疗效增强。业已有许多用于改善药物溶解性和稳定性的方法，例如使用有机溶剂、乳化剂、脂质体和胶束，调节制剂溶剂体系的pH值和介电常数，化学修饰，以及药物与适宜配位剂如环糊精形成复合物。环糊精，有时被称作α-糊精(Schardinger’s dextrins)，是由Villiers在1891年首先作为淀粉芽孢杆菌的马铃薯淀粉水解液而被分离得到。Schardinger在1903-1911期间奠定了环糊精化学的基础。然而，实验室规模仅能生产少量的环糊精并且其昂贵的产品成本使工业生产无法采用环糊精。近年来，环糊精生产得到极大改进并且可纯化，因此环糊精变得很廉价，由此使环糊精的工业应用成为可能。环糊精是所含羟基基团位于其外表面并有位于中心的空腔的环状低聚糖。它们的外表面为亲水性并通常因此溶于水，但空腔却为亲脂特性的。最常见的环糊精是分别由6、7和8个以α-1,4-连接的葡萄糖单元所组成的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。空腔大小取决于上述单元的数量。环糊精能够通向空腔中过摄入整个分子(“客分子”)或分子的某部分来与多种疏水性分子形成包合型复合物。所得复合物的稳定性取决于客分子与环糊精空腔的吻合程度。通过烷基化(例如甲基-和-乙基-β-环糊精)或羟烷基化(α-、β-和γ-环糊精的羟乙基衍生物)或伯羟基的多糖取代(如葡糖基-和麦芽糖基-β-环糊精)可制备常规环糊精衍生物。Gramera等人(美国专利3459731,1969、8日颁布)在20年前已公开了由β-环糊精与环氧丙烷加成制备羟丙基β-环糊精及其制剂以及β-环糊精与环氧丙烷加成制备羟乙基β-环糊精的内容。虽然环糊精已被用于改善许多化合物的溶解度、溶解速度和/或稳定性，但同时也发现环糊精对于多种药物来说既不适用也不能产生有益作用。参见J.Szejtli，药物制剂中的环糊精第Ⅱ章制药工艺24-38,8,1991。通常认为，溶解在环糊精含水介质中的药物盐通过简单解离作用可形成带电的药物分子和抗衡离子，并且正是该解离(荷电)型药物分子成为客分子并与环糊精形成包合复合物。其结果将肯定是处于特定环糊精内的指定药物盐之间不出现平衡溶解度的差异。因此，如果绘制某种介于特定环糊精水溶液中的药物的溶解度-相图(即，绘制在环糊精浓度作用下的介于含水环糊精中药物盐的平衡溶解度)，则从不同药物的盐可绘出相同斜率的线。本专利技术特别是基于下文所述的对与环糊精形成包合复合物的化合物溶解度的测定，而这样的包合复合物与未复合药物相比具有很高的水溶性。本专利技术还以出乎意料并且令人惊奇的发现为依据，该发现是在某种环糊精中，本专利技术所采用的芳基-杂环化合物的特定盐具有不同的溶解度。存在于特定环糊精水溶液中的某种芳基杂环化合物的特定盐比介于相同环糊精中的该芳基杂环化合物的其它盐具有更高的溶解度。一些盐显示出预料外的优异溶解度。虽然不是全部，但本专利技术所用盐中的许多在绘出的溶解度-相图中表现出它们各自所特有的斜率。在芳基杂环ziprasidone的具体情况中发现，存在于环糊精水溶液中的一系列不同的ziprasidone盐的溶解度次序(如溶解度增加的次序)与相同盐在水中溶解度的次序截然不相关。专利技术概述本专利技术的一个实施方案中提供了包括环糊精和具有下式的化合物(在此称为“芳基-杂环”)的药用可接受盐在内的组合物物质 其中，Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，它们分别任选性被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；n为1或2；和X和Y与和它们相连的苯基共同构成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选性地被一个至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，该苯基任选性地被一个氯或氟取代；苯并唑基；2-氨基苯并唑基；苯并唑酮基(benoxazolyl)；2-氨基苯并唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。上述化合物公开在美国专利4831031中，该文献在此引入作为参考。上述组合物中的优选族是其中的X和Y与和它们相连的苯基构成羟吲哚的一族；该族中优选的是羟吲哚部分为6-氯羟吲哚-5-基。另一族优选的组合物是Ar为苯并异噻唑的一族。另一优选的组合物族是n为1族组合物。优选的芳基-杂环化合物是ziprasidone，其结构如下 该物质在上文提及的美国专利4831031中已被公开，它可用作精神抑制药并因此用于抗精神病。还优选的组合物物质包括ziprasidone的药物可接受盐和环糊精。其中，该盐选自甲苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、besylate(苯磺酸盐)、天冬氨酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。并且其中的环糊精选自γ-环糊精、SBECD和HPBCD。本专利技术提供了包括芳基杂环化合物药物可接受盐和环糊精的组合物物质。该组合物可通过口服(例如片剂或胶囊)或肠胃外(例如注射)或吸入给予需此药的哺乳动物。此处和权利要求书中所使用的术语“组合物物质”包括，特别是，芳基杂环化合物和环糊精的组合物，该组合物可以是干燥的物理混合物、干燥的包合复合物和已溶解的包合复合物水溶液。例如，一种包括物理地将芳基-杂环化合物与干燥环糊精混合的干混物。优选实施方案之一中的一种组合物包括冻干或通过其它类型干燥(例如，在真空器或其它适当装置中)的水溶液，这样的组合物含有经环糊精复合的芳基杂环化合物并随后可再溶的干燥预制包合复合物。一种也可含有水溶液本身即芳基-杂环化合物加环糊精加水的组合物。因此不论是预制的还是就地形成或体内形成的包合复合物都属于“组合物物质”的范围内。芳基杂环化合物有利地相对较多地溶解在环糊精水溶液中，并且因此在作为水溶液对患者进行肠胃外给药时可以使用相对较小的注射体积。环糊精和芳基杂环化合物的物理混合物十分适用并且属于本专利技术范围。暴露在胃肠道透明液或颊腔唾液下时，环糊精和芳基杂环化合物的混合物，例如填充在胶囊内或压缩成片剂的口服给药用混合物，将形成包合复合物并因此比未复合药物有助于提高生物利用度。环糊精的用量可以是超过全部药物复合所需的量，这是因为一旦与含水液体接触时过量的环糊精有助于剂型溶解。另一方面，本专利技术提供溶液形式(如注射或鼻内给药形式)的适宜人类患者给药并含有存在于环糊精内的ziprasidone盐包合复合物的组合物。特别是，在一个优选实施方案中，当由该包合复合物提供的ziprasidone(或其它芳基杂环化合物)量是以水中40％w/v的环糊精浓度计算时包合复合物可提供至少2.5mgA/ml量的ziprasidone。更优选水中40％w/v时能够提供至少10mgA/ml ziprasidone的包合复合物。最优选水中为40％w/v时能够提供至少15mgA/ml ziprasidone的包合复合物。作为本专利技术的另一方面，提供了ziprasidone的甲磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)和酒石酸盐。所谓“mgA”是指以游离碱计算的ziprasidone(或其它芳基-杂环化合物)重量，(ziprasidone的分子量=4129)。上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括下式化合物的药物可接受盐Ａｒ－＊－（Ｃ↓［２］Ｈ↓［４］）↓［ｎ］－＊和环糊精，其中，Ａｒ是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，它们可分别被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基任选地取代；ｎ为１或２；和 Ｘ和Ｙ与和它们相连的苯基共同构成：苯并噻唑基；２－氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；３－羟基吲唑基；吲哚基；任选地被一个至三个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，该苯基任选性地被一个氯或氟取代；苯并＊唑基；２－氨基苯并＊唑基；苯并＊唑酮基；２－氨基苯并＊唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：凯文C约翰逊，金睿淑，拉维M尚克尔，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]