新的苯并萘啶类化合物制造技术

式Ⅰ化合物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ１为１－４Ｃ－烷基， Ｒ２为羟基、１－４Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或１－４Ｃ－烷氧基，由氟全取代或主取代， Ｒ３为羟基、１－４Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或１－４Ｃ－烷氧基，由氟全取代或主取代， 或其中 Ｒ２和Ｒ３一起为１－２Ｃ－亚烷二氧基， Ｒ４为被Ｒ５和Ｒ６取代的苯基，其中 Ｒ５为氢、羟基、卤素、硝基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基或１－４Ｃ－烷氧基， Ｒ６为ＣＯ－Ｒ７或ＣＯ－Ｒ８，其中 Ｒ７为羟基、１－８Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基或３－７Ｃ－环烷基甲氧基，和 Ｒ８为Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２，其中Ｒ８１和Ｒ８２相互独立为氢、１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基或３－７Ｃ－环烷基甲基，或其中Ｒ８１和Ｒ８２一起并与它们所连接的氮原子结合为１－吡咯烷基、１－哌啶基、１－六氢氮杂＊基或４－吗啉基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术应用领域本专利技术涉及新的6-苯基苯并萘啶，它们可以在制药工业中用于生产药物。已知的技术背景DE-A2123328和USP3,899,494描述取代的苯并萘啶，它们对血小板聚集具有显著的抑制作用。EP247971和WO91/17991公开用于治疗炎性气管疾病的6-苯基-苯并萘啶。本专利技术的描述我们发现详细描述的不同于EP247971或WO91/17991的下列式Ⅰ化合物(特别是在6-苯基环上取代的化合物)具有令人吃惊的有利性质。因此本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其盐 其中R1为1-4C-烷基，R2为羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，或其中R2和R3一起为1-2C-亚烷二氧基，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或其中R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六氢氮杂基或4-吗啉基。1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，并优选乙基和甲基。1-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，并优选乙氧基和甲氧基。3-7C-环烷氧基代表如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。3-7C-环烷基甲氧基代表如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。作为被氟完全或主取代的1-4C-烷氧基，可以提及的有如2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，特别是2,2,2-三氟乙氧基，优选二氟甲氧基。1-2C-亚烷二氧基代表如亚甲二氧基(-O-CH2-O-)或亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)。本专利技术中的卤素为氟、氯或溴。1-8C-烷氧基代表除氧原予外还含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。可以提及的实例为辛氧基、庚氧基、己氧基、戊氧基、甲基丁氧基、乙基丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基，优选异丙氧基、乙氧基或甲氧基。1-7C-烷基代表具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3,3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。3-7C-环烷基甲基代表被一个上述的3-7C-环烷基取代的甲基。可以提及的实例为环烷基甲基，如环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基。根据取代的不同，式Ⅰ化合物的适当盐为酸加成盐或与碱形成的盐。特别提及的为常规用于药学中的无机酸和有机酸及碱的药理上可耐受的盐。一方面，这些盐为与下列酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，根据所涉及的酸为一元酸还是多元酸及所需的盐的不同，在盐的制备中可以使用等摩尔量比的或不同摩尔量的酸。另一方面，例如在为羧基取代的情况下，与碱形成的盐也是适合的。可以提及的与碱形成的盐的实例为碱金属(锂、钠、钾)盐或钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、meglumine盐或胍盐，同样在盐的制备中可以使用等摩尔量比的或不同摩尔量的碱。用本领域技术人员熟知的方法可以将在工业上制备根据本专利技术的化合物时首先获得的药理上不可耐受的盐转化为药理上可耐受的盐。根据专业知识，当以结晶形式分离时，本专利技术的化合物及其盐可能含有不等量的溶剂。因此，本专利技术包括所有的溶剂化物，特别是式Ⅰ化合物的所有水合物和所有的溶剂化物，以及特别是式Ⅰ化合物盐的所有水合物。强调的式Ⅰ化合物为这样一些化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、1-六氢氮杂基或4-吗啉基。强调的式Ⅰ化合物的一个实施方案为这样一些化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、1-六氢氮杂基。特别强调的式Ⅰ化合物为这样一些化合物及其盐，其中R1为甲基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基或3-7C-环烷氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基或3-7C-环烷基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、1-六氢氮杂或4-吗啉基。特别强调的式Ⅰ化合物的一个实施方案为这样一些化合物及其盐，其中R1为甲基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物及其盐其中R1为1-4C-烷基，R2为羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-4C-烷氧基，由氟全取代或主取代，或其中R2和R3一起为1-2C-亚烷二氧基，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或其中R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六氢氮杂基或4-吗啉基。2．权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、1-六氢氮杂基或4-吗啉基。3．权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为甲基，R2为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R3为1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或1-2C-烷氧基，由氟全取代或主取代，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢、羟基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6为CO-R7或C0-R8，其中R7为羟基、1-8C-烷氧基或3-7C-环烷氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢、1-7C-烷基或3-7C-环烷基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、1-六氢氮杂基或4-吗啉基。4．权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为甲基，R2为甲氧基或乙氧基，R3为甲氧基或乙氧基，R4为被R5和R6取代的苯基，其中R5为氢，R6为CO-R7或CO-R8，其中R7为羟基或1-8C-烷氧基，和R8为N(R81)R82，其中R81和R82相互独立为氢或1-4C-烷基或5-7C-环烷基，或R81和R82一起并与它们所连接的氮原子结合为1-哌啶基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·古特雷尔，H·阿姆施勒，W·R·乌尔里希，T·马丁，T·拜尔，A·哈策尔曼，K·桑德尔斯，R·博伊梅，H·波斯，D·黑夫纳，H·P·克莱，K·J·戈贝尔，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：