杂环化合物及其抑制β-淀粉样肽的用途制造技术

技术编号:480166 阅读:206 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
公开了可以抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成并因此具有治疗阿尔茨海默氏病用途的化合物。也公开了含有可以抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物,以及用所述药用组合物预防性和治疗性治疗阿尔茨海默氏病的方法。(*该技术在2018年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及抑制细胞β-淀粉样肽释放和/或其合成并因此具有治疗阿尔茨海默氏病效用的化合物。参考文献以下出版物、专利和专利申请在本申请中以上标数字引用1Glenner等,“阿尔茨海默氏病新型脑血管淀粉状蛋白纯化的特征鉴定的初次报道”Biochem.Biophys.Res.Commun.,120885-890(1984)。2Glenner等,“阿尔茨海默氏病的多肽标记及其诊断用途”,于1987年5月19日授权的美国专利第4,666,829号。3Selkoe,“阿尔茨海默氏病的分子病理学”,Neuron,6487-498(1991)。4Goate等,“家族阿尔茨海默氏病的淀粉状蛋白前体中错义突变的分离”,Nature,349704-706(1990)。5Chartier-Harlan等,“由β-淀粉状蛋白前体蛋白基因密码子717突变引起的早期发作的阿尔茨海默氏病”,Nature,353844-846(1989)。6Murrell等,“与遗传性阿尔茨海默氏病相关的淀粉状蛋白前体蛋白中的突变”,Science,25497-99(1991)。7Mullan等,“APP基因中于β-淀粉状蛋白N末端中可能的阿尔茨海默氏病的致病突变”,Nature Genet.,1345-347(1992)。8Schenk等,“监测可溶β-淀粉样肽的方法和组合物”,于1994年5月11日公开的国际专利申请公开第WO94/10569号。9Selkoe,“淀粉状蛋白和阿尔茨海默氏病”,ScientificAmerican,第2-8页,1991年11月。10Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993)。11Losse等,Tetrahedron,271423-1434(1971)。12Citron等,“家族性阿尔茨海默氏病中的β-淀粉状蛋白前体蛋白突变增加β-蛋白的产生”,Nature,360672-674(1992)。13Hansen等,“重检查和进一步开发测量细胞生长和/或细胞杀伤的精确和快速的染色方法”,J.Immun.Meth.,119203-210(1989)。所有以上出版物、专利和专利申请均通过引用全部结合到本文中作为参考,其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请专门而单独地表明通过引用全部结合到本文中作为参考一样。本领域的状况阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑病,其临床特征在于记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的进行性丧失,并逐渐导致深度精神退化(mental deterioration),最终导致死亡。AD是老年人中进行性精神障碍(痴呆)的非常常见的原因,据信在美国为死亡的第四个主要医学原因。已经在世界范围的人种和人种群中观察到AD,并是目前和未来的主要的公众健康问题。目前估计仅在美国该病就影响大约二至三百万人。目前AD是不可治愈的。目前未知有效预防AD或逆转其症状和病程的疗法。患有AD的个体的大脑表现出特征性损害,称为老年(或淀粉状蛋白)斑、淀粉样血管病(淀粉状蛋白在血管中沉积)和神经纤维缠结。大量的这些损害,特别是淀粉状蛋白斑和神经纤维缠结,一般在患有AD的患者中对记忆和认知功能重要的人脑的几个区域中发现。更有限解剖分布的少数这些损害也在不具有临床AD的大多数老年人的脑中发现。淀粉状蛋白斑和淀粉样血管病的特征也为具有第21对染色体三体性(唐氏综合征)个体的大脑和具有Dutch类型淀粉状蛋白病的遗传性大脑出血(HCHWA-D)。目前,AD的确诊通常需要在患有此病的死亡者脑组织中或极少情况下在侵入性神经外科手术期间取出的脑组织小活检样品中观察上述损害。AD和上述其它疾病的淀粉状蛋白斑和血管淀粉状蛋白沉积(淀粉样血管病)特征性的主要化学组分,为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)蛋白,称为β-淀粉样肽(βAP),或有时称为Aβ、AβP或β/A4。Glenner等1首先纯化β-淀粉样肽,并提供部分氨基酸序列。在美国专利第4,666,8292中描述了分离方法和前28个氨基酸的序列的数据。分子生物学和蛋白化学分析已经表明,β-淀粉样肽为大得多的前体蛋白(APP)的小片段,APP正常由各种动物(包括人)的许多组织中的细胞产生。对编码APP的基因结构的了解已经证明,β-淀粉样肽被蛋白酶从APP上切下,作为肽片段产生。关于β-淀粉样肽片段从APP切下以及随后作为淀粉状蛋白斑在脑组织和脑血管壁和脑膜血管壁中沉积的精确的生物化学机制目前尚不清楚。几方面的证据表明,进行性β-淀粉样肽脑沉积在AD发病中起基本作用,并可以数年或数十年先于认知症状出现。参见例如Selkoe3。最重要一方面的证据是发现在具有遗传决定(家族性)形式的AD的几个家族中,APP的770个氨基酸同种型中氨基酸717的错义DNA突变可以在受影响成员中发现,而在未受影响的成员中没有发现(Goate等4;Chartier-Harlan等5和Murrell等6),该突变形式被称为瑞典变异体。1992年报道了在一个瑞典人家族中发现的赖氨酸595-甲硫氨酸596突变为天冬酰胺595-亮氨酸596(参考695同种型)的双突变(Mulan等7)。遗传连锁分析已经证明,这些突变以及APP基因中的某些其它突变是这类家族中受影响成员AD的特异性分子原因。另外,已经鉴定APP的770个氨基酸同种型中氨基酸693的一个突变为β-淀粉样肽沉积病HCHWA-D的原因,而在其它情况下,在某些非HCHWA-D的患者中,于氨基酸692处由丙氨酸向甘氨酸的变化产生类似AD的表型。基于遗传的AD病例中APP的这些突变和其它突变的发现证明,APP的改变和其β-淀粉样肽片段的随后沉积可以引起AD。尽管在了解AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的潜在机制方面已取得进展,但仍需要开发治疗所述疾病的方法和组合物。理想的是,所述治疗方法最好基于能够抑制体内β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。专利技术概述本专利技术涉及发现一类化合物,该类化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成,因此它们可用于在易患AD患者中预防AD和/或治疗患有AD的患者,以抑制其病情的进一步恶化。具有上述性质的该类化合物由以下式I定义A-B-C其中A选自 其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环基;Z选自(a)具有式-CX’X”C(O)-的基团,其中X’为氢、羟基或氟;X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基;(b)具有式-T-CX’X”C(O)-的基团,其中T选自氧、硫和-NR3,其中R3为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基;X’为氢或氟,X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基;以及(c)具有式-CX’X”-T-C(O)-的基团,其中T选自氧、硫和-NR3,其中R3为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基;X’为氢或氟,X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基;R2选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基;R6选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基;m为0或1的整数,以及p为0或1的整数; 其中R1选自烷基、链烯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制细胞内β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法,该方法包括给予这种细胞抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样肽的有效量的一种化合物或化合物的混合物,其中所述化合物由式Ⅰ表示:A-B-C其中A选自:(i) ***其中R↑[1]选自烷基 、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环基;Z选自:(a)具有式-CX’X”C(O)-的基团,其中X’为氢、羟基或氟;X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形式氧代 基;(b)具有式-T-CX’X”C(O)-的基团,其中T选自氧、硫和-NR↑[3],其中R↑[3]为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基;X’为氢或氟,X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基;以及(c)具有式-CX’X”-T-C(O )-的基团,其中T选自氧、硫和-NR↑[3],其中R↑[3]为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基;X’为氢或氟,X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基;R↑[2]选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基 、杂芳基和杂环基;R↑[6]选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基;m为0或1的整数,以及p为0或1的整数;(ii) ***其中R↑[1]选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基 、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、取代环烷基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环基;T’选自将R↑[1]连接于-CX’X”-的共价键、氧、硫和-NR↑[3],其中R↑[3]为氢、酰基、烷基、芳基或杂芳基;W和X独立地选自-(C R↑[7]R↑[7])↓[q]-、氧、硫和-NR↑[8],其中q为1或2的整数,而每个R↑[7]和R↑[8]独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯和杂环基,此外,当q为2时,每个所述碳原子上的R↑[7]基团可任选地与所述亚乙基结合形成芳基、杂芳基、杂环基或环烷基,前提是当不饱和时,每个碳原子上其余R↑[7]基团参与该不饱和;并且另一前提是,当W为氧时,X不是氧;X’为氢、羟基或氟,X”为氢、羟基或氟,或X’和X”一起形成氧代基; R↑[4]选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基;以及(ii...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:ED托尔瑟特WJ波特JS尼森LH拉蒂默JE奥迪尔JJ德罗斯特
申请(专利权)人:伊兰药品公司伊莱利利公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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