光化学合成维生素D 的方法技术

本发明专利技术属于有机光化学合成领域，特别涉及光化学合成维生素Ｄ＃－［３］的方法。在氮气保护下，将７－去氢胆固醇溶于一非极性－极性溶剂混合体系中，加入抗氧剂，搅拌均匀，进行光照，控制光化学反应液的温度在２３－３０℃；蒸干反应液，加入极性溶剂，使未反应的７－去氢胆固醇与反应产物分离；搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为１．５∶１－２∶１的马来酸酐，和浓度为４５－５５ｗｔ％的ＫＯＨ或ＮａＯＨ的水溶液，得除去速甾醇的粘稠状产物；测定预维生素Ｄ＃－［３］和维生素Ｄ＃－［３］的含量，溶于８－１０倍重量的精制油中，真空下加热到６０－７０℃，解除真空，得清澈优质维生素Ｄ＃－［３］油剂。本发明专利技术能将维生素Ｄ＃－［３］油剂的产率提高到７０％左右，且生产过程非常简便。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机光化学合成领域，特别涉及光化学合成维生素D3的方法。
技术介绍
维生素D3是人类健康、家畜、家禽正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一，食品和饲料中都需要适量加入。随着社会发展与人们生活水平的提高，维生素D3在国内及国际上具有广泛的市场，目前世界上只有德国、瑞士等少数国家生产，价格昂贵。我国生产厂家曾利用数十只一千瓦的汞灯作为光源，乙醇为溶剂，光化学反应温度在60℃以上，反应原料的浓度不超过2％，转化率为100％，副产物非常多要用柱层析完成产品提纯，产率只有30％左右。由于光化学生产技术不过关，从90年代起我国维生素D3基本停产，所需维生素D3依赖进口。光化学反应是医药制药工业中重要的单元反应，相关技术也是某些药品生产的技术难点，解决维生素D3的光化学生产技术也可推广到其他药物的生产上，具有重大经济、社会效益。维生素D3的合成是以7-去氢胆固醇为原料，光照一步单重态断键，热异构化反应而获得。但是，光反应的次级反应很难控制，至少有包括原料在内的7个高压液相色谱可检测到异构体生成，而且其中一个副产物(速甾醇)还有毒，产物提纯十分困难。Eyley等人光照后得到的产物中原料∶速甾醇∶产品是1∶2∶1。要采用柱层析的办法进行分离(Eyley，S.C.；Willems，D.H.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1975，858)。Okabe等人采用两次光照的方法，在第二次光照时加入滤光片将＜340nm波长的光滤掉，并加入三重态光敏剂将速甾醇转变为预维生素D3，产率只有46％(Okabe，M.；Sun，R.-C.；Scalone，M.；Jibilian，C.H.；Hutchings，S.D.J.Org.Chem.，1995，60，767-771)。还有其它方法，如采用单一波长的紫外光，先用254纳米波长的紫外光光照后，再加入光敏剂用350纳米的波长进行第二次光照，使第一次光照生成的速甾醇转变为预维生素D3，得到约50％的产率。这些研究涉及的光照体系复杂，后处理麻烦，难以实现工业化(Kobayashi，T.；Yasumura，M.J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1973，19，123-128；Sato，T.；Yamauchi，H.；Ogata，Y.，Kunii，T.；Kagei，K.；Katsui，G.；Toyoshima，S.；Yasumura，M.；Kobayashi，T. J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1980，26，545-556；Dauben，W.G.；Phillips，R.B. J.Am.Chem.Soc.，1982，104，355-356；Dauben，W.G.；Phillips，R.B.，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，5780-5781)。另外，7-去氢胆固醇有油水两亲性，在一般的溶剂中室温下其溶解度不超过1％，给放量生产造成困难。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述问题，利用内浸式氮鼓泡光化学反应器，优化反应条件，控制光化学反应副产物的生成，筛选反应溶剂，提供一种光化学合成维生素D3的方法。目前利用7-去氢胆固醇的光化学反应合成维生素D3如下 我们首先进行了7-去氢胆固醇的光化学反应动力学的实验，其反应动力学如图1所示。光反应前的HPLC分析，参看图2。从图1动力学过程分析得到如下结论光照反应中所生成的光化学产物预-维生素D3会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮甾醇与速甾醇。若7-去氢胆固醇转化率过高，次级光化学反应生成的副产物亮甾醇与速甾醇将大大增加，不仅大大降低了维生素D3的产率，并且给分离提纯造成了极大困难。当7-去氢胆固醇的转化率不超过30％(以HPLC示7-去氢胆固醇的面积百分数计不超过55％)时，既可得到较高的光化学产物预-维生素D3，同时副产物亮甾醇与速甾醇的浓度也可控制在较低的水平之下，得到工业化生产中最佳的比例。本专利技术的光化学合成维生素D3的方法，按如下步骤进行(1)7-去氢胆固醇的光照反应将7-去氢胆固醇溶于一非极性-极性溶剂混合体系中，在室温下配成浓度为4-6wt％的溶液，其中非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1-10∶1，加入抗氧剂，7-去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1-2,000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液倒入已放好450W的高压汞灯并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。开灯进行光照，控制光化学反应液的温度在23-30℃的条件下，光照反应10-20分钟。(2)回收7-去氢胆固醇按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)的反应液用旋转蒸发器减压蒸干后，加入一定量的极性溶剂，配置成浓度为20-30wt％的溶液，在-20到-15℃的条件下冷冻4-6小时，此时未反应的7-去氢胆固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速过滤，使未反应的7-去氢胆固醇与反应产物分离。(3)除去有毒组分速甾醇将步骤(2)过滤后的滤液用旋转蒸发器减压浓缩至浓度为15-25wt％。用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量。在室温下加入一定量的非极性溶剂和抗氧剂，使溶液的浓度为10-20wt％，将测定出的各反应产物含量相加，使总反应产物与抗氧剂的摩尔比为200∶1-1000∶1。将温度控制在7-12℃，搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为1.5∶1-2∶1的马来酸酐，再搅拌1-2小时。降温至0-3℃，缓慢加入浓度为45-55wt％的KOH或NaOH的水溶液，其中，KOH或NaOH与马来酸酐的摩尔比为3∶1到5∶1，继续搅拌1-2小时，倒入分液漏斗静置15-30分钟分相。分相后，用油相体积的0.8-1.2倍的非极性溶剂萃取水相，将萃取后的非极性溶剂与油相合并。而后用油相总体积2-3倍的去离子水和极性溶剂的混合溶剂分2-4次洗涤油相，去离子水和极性溶剂的体积比为1∶3-1∶9。将上述油相蒸干得除去速甾醇的粘稠状产物。(4)热异构化反应制维生素D3油剂将步骤(3)粘稠状产物称重，用高压液相色谱仪测定预维生素D3和维生素D3的含量后，溶于预维生素D3和维生素D3含量8-10倍重量的精制油中，真空下加热到60-70℃，慢慢将真空度提高到2-3mmHg柱，保持3-4小时，然后缓慢降温到28-35℃，保持原有真空度8-10小时。通入氮气解除真空，得清澈优质维生素D3油剂。纯度在95％以上。收率为70％左右。以上的各个步骤都要在氮气保护下进行。本专利技术考虑到透光性、不影响单重态反应、低成本，所选用的非极性溶剂包括沸点为30-60℃、沸点为60-90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷等脂肪族溶剂。所选用的极性溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇或二氧六环等脂肪族溶剂。所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。所述的精制油是精制色拉油或精制花生油等精制食用油。本专利技术采用混合溶剂保证高浓度、控制7-去氢胆固醇的转化率在30％以下、利用溶解度效应回收未反应7-去氢胆固醇作为下一次光化学反应原料，大大提高了反应物浓度，用化学方法除去有毒副产物速甾醇，既保证了光化学反应的数量，又能使产率大大提高，从而将维生素D3油剂的产率提高到70％左右，且生产过程非常简便。附图说明图1.7-去氢胆固醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光化学合成维生素Ｄ↓［３］的方法，其特征是：该方法按如下步骤进行： （１）７－去氢胆固醇的光照反应 将７－去氢胆固醇溶于一非极性－极性溶剂混合体系中，在室温下配成浓度为４－６ｗｔ％的溶液，其中非极性溶剂与极性溶剂的体积比为２∶１－１０∶１，加入抗氧剂，７－去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为５００∶１－２，０００∶１，搅拌混合均匀，配成光化学反应液；将反应液倒入正在通氮气的光化学反应器中，进行光照，控制光化学反应液的温度在２３－３０℃； （２）回收７－去氢胆固醇 将步骤（１）的反应液蒸干后，加入极性溶剂，配成浓度为２０－３０ｗｔ％的溶液，在－２０到－１５℃的条件下冷冻，将此悬浊液快速过滤，使未反应的７－去氢胆固醇与反应产物分离； （３）除去有毒组分速甾醇 将步骤（２）过滤后的滤液浓缩至浓度为１５－２５ｗｔ％，测定各反应产物的含量，在室温下加入非极性溶剂和抗氧剂，使溶液的浓度为１０－２０ｗｔ％，将测定出的各反应产物含量相加，使总反应产物与抗氧剂的摩尔比为２００∶１－１０００∶１；将温度控制在７－１２℃，搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为１．５∶１－２∶１的马来酸酐，继续搅拌，降温至０－３℃，缓慢加入浓度为４５－５５ｗｔ％的ＫＯＨ或ＮａＯＨ的水溶液，其中，ＫＯＨ或ＮａＯＨ与马来酸酐的摩尔比为３∶１到５∶１，继续搅拌，倒入分液漏斗静置后分相；分相后，用非极性溶剂萃取水相，将萃取后的非极性溶剂与油相合并，而后用去离子水和极性溶剂的混合溶剂洗涤油相，将上述油相蒸干得除去速甾醇的粘稠状产物； （４）热异构化反应制维生素Ｄ↓［３］油剂 将步骤（３）粘稠状产物称重，测定预维生素Ｄ↓［３］和维生素Ｄ↓［３］的含量后，溶于预维生素Ｄ↓［３］和维生素Ｄ↓［３］含量８－１０倍重量的精制油中，真空下加热到６０－７０℃，慢慢将真空度提高到２－３ｍｍＨｇ柱，保持３－４小时，然后缓慢降温到２８－３５℃，保持原有真空度，通入氮气解除真空，得清澈优质维生素Ｄ↓［３］油剂； 以上的各个步骤都要在氮气保护下进行。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宝文，程学新，刘颙颙，王雪松，曹怡，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]