【技术实现步骤摘要】
载脂蛋白a-i激动剂及其在异常脂血相关病症的治疗中的应用的制作方法1.前言本专利技术涉及载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)激动剂组合物,此类组合物可用来治疗异常脂蛋白血症相关疾病,其中包括高胆固醇血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、再狭窄,和诸如脓毒性休克等其它病症。2.专利技术背景负责循环胆固醇运输的是血浆脂蛋白--复合脂和在血液内运输脂类的蛋白组合物组成的微粒。胆固醇的主要载体为低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。一般认为,LDL负责在体内将胆固醇从肝脏(合成或从食物中摄取胆固醇的场所)运输到肝外组织。“反向胆固醇转运”是指胆固醇从肝外组织向肝脏转运,并在肝脏中分解和去除。血浆HDL颗粒则被认为在反向转运过程中作为组织胆固醇的清除剂而发挥重要作用。很多证据表明,血清胆固醇的升高与冠心病相关。例如,动脉粥样硬化是一种进行性慢性疾病,其特征为胆固醇在动脉管壁内的逐渐积累。动脉粥样硬化性疾病中沉积的脂类主要来自于血浆LDL,这一观点得到众多证据的支持;因此,LDLs一般被称为“坏”胆固醇。相比之下,血清中HDL的水平与冠心病呈负相关--事实上,高水平的血清HDL被认为是一种负危险因子。据推测,高水平的血浆HDL不仅能够预防冠心病,而且实际上还能够诱导动脉粥样硬化性斑块的减退(例如,见Badimon et al.,1992,Circulation 86(Suppl.Ⅲ):86-94)。因此,HDL一般被称为“好”胆固醇。2.1.胆固醇转运脂肪转运系统可划分为两条途径外源途径转运由肠道吸收的胆固醇和甘油三酯,内源途径转运由肝脏和其他非肝性组织进入血液的胆固醇和 ...
【技术保护点】
一种ApoA-Ⅰ激动剂,包括: (i)一种含15-29个残基的肽或肽类似物,该肽或肽类似物在脂类参与情况下可形成两亲性α-螺旋,并且包含结构式(Ⅰ): Z↓[1]-X↓[1]-X↓[2]-X↓[3]-X↓[4]-X↓[5]-X↓[6]-X↓[7]-X↓[8]-X↓[9]-X↓[10]-X↓[11]-X↓[12]-X↓[13]-X↓[14]-X↓[15]-X↓[16]-X↓[17]-X↓[18]-X↓[19]-X↓[20]-X↓[21]-X↓[22]-X↓[23]-Z↓[2] 或其药学上容许的盐,其中: X↓[1]为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Gln(Q)、Asn(N)、Asp(D)或D-Pro(p); X↓[2]为一种脂肪族氨基酸; X↓[3]为Leu(L)或Phe(F); X↓[4]为Glu(E); X↓[5]为一种脂肪族氨基酸; X↓[6]为Leu(L)或Phe(F); X↓[7]为Glu(E)或Leu(L); X↓[8]为Asn(N)或Gln(Q); X↓[9]为Leu(L); X↓[10 ...
【技术特征摘要】
US 1997-9-29 08/9400961.一种ApoA-Ⅰ激动剂,包括(ⅰ)一种含15-29个残基的肽或肽类似物,该肽或肽类似物在脂类参与情况下可形成两亲性α-螺旋,并且包含结构式(Ⅰ)Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2或其药学上容许的盐,其中X1为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Gln(Q)、Asn(N)、Asp(D)或D-Pro(p);X2为一种脂肪族氨基酸;X3为Leu(L)或Phe(F);X4为Glu(E);X5为一种脂肪族氨基酸;X6为Leu(L)或Phe(F);X7为Glu(E)或Leu(L);X8为Asn(N)或Gln(Q);X9为Leu(L);X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G);X11为一种酸性氨基酸;X12为Arg(R);X13为Leu(L)或Gly(G);X14为Leu(L)、Phe(F)或Gly(G);X15为Asp(D);X16为Ala(A);X17为Leu(L);X18为Asn(N)或Gln(Q);X19为一种碱性氨基酸;X20为一种碱性氨基酸;X21为Leu(L);X22为一种碱性氨基酸。X23可不存在或为一种碱性残基;Z1为H2N-或RC(O)NH-;Z2为-C(O)NRR、-C(O)OR或-C(O)OH或其盐;每个R各自独立地为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基或一种含1-7个残基的肽或肽类似物;残基Xn间的每个“-”各自独立地指一种酰胺键、取代的酰胺键、酰胺等排体或一种酰胺模拟物;或(ⅱ)结构式(Ⅰ)的缺失形式,其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22中至少有一个并且可多至8个残基缺失;或(ⅱ)结构式(Ⅰ)的变化形式,其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22或X23中至少有一个残基被另一种残基保守地替代。2.权利要求1的ApoA-Ⅰ激动剂,该激动剂与人类APoA-Ⅰ相比至少可显示出约38%的LCAT-激活活性。3.权利要求1的ApoA-Ⅰ激动剂,该激动剂为结构式(Ⅰ)的变化形式。4.权利要求3的ApoA-Ⅰ激动剂,其中结构式(Ⅰ)的疏水性残基为确定的,并且至少有一个非确定的残基被另一种残基保守地替代。5.权利要求4的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X1为Pro(P)、D-Pro(p)、Gly(G)、Asn(N)或Ala(A);X2为Ala(A)、Leu(L)或Val(V);X3为Leu(L)或Phe(F);X5为Leu(L);X6为Phe(F);X9为Leu(L);X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G);X12为Leu(L)或Gly(G);X14为Leu(L)、Phe(F)或Gly(G);X16为Ala(A);X17为Leu(L);X21为Leu(L);并且X4、X7、X8、X11、X12、X15、X18、X19、X22和X23中至少有一个被另一种残基保守地替代。6.权利要求3的ApoA-Ⅰ激动剂,其中符合结构式(Ⅰ)的亲水性残基是确定的,并且至少有一个非确定的残基被另一种残基保守地替代。7.权利要求6的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X4为Glu(E);X7为Glu(E);X8为Asn(N)或Gln(Q);X11为Asp(D)或Glu(E);X12为Arg(R);X15为Asp(D);X18为Asn(N)或Gln(Q);X19为Lys(K);X20为Lys(K);X22为Lys(K);X23可不存在或为Lys(K);并且X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X13、X14、X16、X17和X21中至少有一个被另一种残基保守地替代。8.权利要求6的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X3为Leu(L)或Phe(F),X6为Phe(F),X9为Leu(L),X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G),并且X1、X2、X5、X13、X14、X16、X17和X21中至少有一个被另一种残基保守地替代。9.权利要求5或权利要求7的ApoA-Ⅰ激动剂,其中替代残基与被替代残基属于同一亚类。10.权利要求1的ApoA-Ⅰ激动剂,该激动剂为结构式(Ⅰ)的缺失形式。11.权利要求10的ApoA-Ⅰ激动剂,其中肽或肽类似物的一个螺旋圈缺失。12.权利要求1的ApoA-Ⅰ激动剂,该激动剂为结构式(Ⅰ)的含22-23个残基的肽或肽类似物。13.权利要求12的ApoA-Ⅰ激动剂,其中残基间的“-”指-C(O)NH-;Z1为H2N-;并且Z2为-C(O)OH或其盐。14.权利要求13的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X1为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Asn(N)、Asp(D)、Gln(Q)或D-Pro(p);X2为Ala(A)、Val(V)或Leu(L);X3为Leu(L)或Phe(F);X4为Glu(E);X5为Leu(L);X6为Phe(F);X7为Leu(L)或Glu(E);X8为Asn(N)或Gln(Q);X9为Leu(L);X10为Leu(L)、Trp(W)或Gly(G);X11为Glu(E);X12为Arg(R);X13为Leu(L)或Gly(G);X14为Leu(L)、Phe(F)或Gly(G);X15为Asp(D);X16为Ala(A);X17为Leu(L);X18为Asn(N)或Gln(Q);X19为Lys(K);X20为Lys(K);X21为Leu(L);X22为Lys(K);并且X23可不存在或为Lys(K)。15.权利要求14的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X23不存在。16.权利要求14的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X10、X13和X14各自为除Gly(G)以外的残基。17.权利要求14的ApoA-Ⅰ激动剂,其中X10、X13和X14中的一个为Gly(G),其余为除Gly(G)以外的残基。18.权利要求l的ApoA-Ⅰ激动剂,该激动剂选自以下组合(序列识别号144)pVLELFENLLERLLDALQKKLK;(序列识别号145)GVLELFENLLERLLDALQKKLK;(序列识别号146)PVLELFENLLERLLDALQKKLK;(序列识别号147)PVLELFENLLERLFDALQKKLK;(序列识别号148)PVLELFENLLERLGDALQKKLK;...
【专利技术属性】
技术研发人员:琼路易斯达索克斯,雷纳特塞库尔,克劳斯巴特纳,伊莎贝尔康纳特,冈瑟梅茨,
申请(专利权)人:琼路易斯达索克斯,雷纳特塞库尔,克劳斯巴特纳,伊莎贝尔康纳特,冈瑟梅茨,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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