金刚烷衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供式（Ⅰ）所代表的金刚烷衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途。所说的式（Ⅰ）中，Ａ代表基团ＣＨ↓［２］或Ｏ原子，Ｂ代表Ｈ或卤原子，Ｄ代表基团ＣＨ↓［２］、ＯＣＨ↓［２］、ＮＨＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，Ｒ代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，各基团可以选择性地被一个或多个取代基取代。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
金刚烷衍生物本专利技术涉及式(Ⅰ)所代表的金刚烷衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。金刚烷衍生物是本领域中已知的，例如从US-A-3，789，072中已知作为血清素抑制剂，从“化学文献”〔Chem．Abs．(1974)，Vol．80，No．5(26871m)〕中已知作为炎症和浮肿抑制剂或止痛剂，从“化学文献”〔Chem．Abs．(1975)，Vol．82，No．1(3853j)和Chem．Abs．(1977)，Vol．86，No．17(120855e)〕中已知作为抗病毒药，以及从“化学文献”〔Chem．Abs．(1968)，Vol．69，No．1(2562h)、Chem．Abs．(1975)，Vol．82，No．3(16510v)〕和“四面体”〔Tetrahedron(1988)，44，No．23，7234-7242〕中已知。作为配体选通离子通道，P2X7受体(以前称为P2Z受体)存在于多种细胞上，主要是那些已知与发炎／免疫过程有关的细胞，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(I细胞和B细胞)。P2X7受体被细胞外核苷酸(特别是腺苷三磷酸)活化，导致白介素-1β(IL-β)释放，巨细胞(巨噬细胞／小神经视质细胞)形成、失粒(肥大细胞)和L-选择素脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于含有抗原的细胞(APC)、角质细胞、唾液腺细胞(腮腺细胞)和肝细胞上。制造作为有效P2X7受体拮抗剂、用于治疗病原学中P2X7受体引起的炎症、免疫疾病或心血管疾病的化合物将是令人欣喜的。因此，本专利技术提供一种下列通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中A代表基团CH2或O原子，B代表H或卤原子(例如氟、氯、碘，-->特别是溴)，D代表基团CH2、OCH2、NHCH2或CH2CH2；特别是CH2、OCH2或NHCH2；R代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，各基团可以选择性地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤原子或氰基、羧基、羟基、硝基、卤代-C1-C6烷基、-N(R1)-C(=O)-R2、-C(O)R3R4、-NR5R6、C3-C8环烷基、3-8员杂环基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基羰基、苯氧基、苄基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基、视需要被-个或多个独立地选自下述取代基所取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基：卤原子或氨基、羧基、羟基、C1-C6烷氧基、(二)C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；R1代表H或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R2代表C1-C6烷基或C3-C8环烷基；而R3、R4、R5和R6各自独立地代表H或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；条件是：当A是CH2，B是H，而D是CH2时，则R不代表苯基、邻羧基苯基、甲基苯基或对苯氧基苯基，而且当A是CH2，D是CH2或CH2CH2，而R代表取代的苯基时，邻位上的取代基不包括被氨基取代的C1-C6烷氧基、(二)C1-C6烷基氨基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。本专利技术的说明书中，除非特别指明，取代基中的烷基取代基或基团可以是线形的或带支链的。而且，二烷基氨基、二环烷基氨基、二烷基酰胺基或二环烷基酰胺基取代基中的(环)烷基可以相同或不同。当D代表基团OCH2或NHCH2时，基团的取向要使得O或N直接与金刚烷基相连。应当明白，3-8员杂环基是指含有选自N、O或S单杂原子的脂族杂环系。术语“在邻位”定义为R代表的苯环上其与酰胺基团相连点相邻的位置，例如下式所示，其中*号定义“邻位”：-->相似地，用其与酰胺连接基的连接点的相对位置来定义R代表的苯基上的间位和对位，在上式中分别用+和#指示。优选地，R代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，各基团可以视需要被1、2、3或4个独立地选自下述的基团取代：卤原子(例如氟、氯、溴或碘)或氰基、羧基、羟基、硝基、卤素-C1-C6烷基(例如三氟甲基)、-N(R1)-C(=O)-R2、-C(O)NR3R4、-NR5R6、C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、3-8员杂环基(例如1-氮杂环丙烷基、吡咯烷基或哌啶基)、C3-C8环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-或己基羰基)、苯氧基、苄基、C1-C6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基)、苯硫基、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，戊氧基-或已氧基-羰基)、C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-或己基亚磺酰基)或C1-C6烷基磺酰基(例如甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-或己基磺酰基)、视需要被1、2、3或4个独立地选自下述的基团取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基-、丙氧基-、丁氧基-、戊氧基-或己氧基)：卤原子(氟、氯、溴或碘)或氨基、羧基、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、(二)C1-C6烷基氨基(例如(二)甲基氨基或(二)乙基氨基)、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，叔丁氧基-，戊氧基-或己氧基-羰基)、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。更优选R代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基或噻吩基，各基团可以选择性地被1、2或3个独立地选自下述的基团取代：卤原子(特别是氯)或羟基、硝基或C1-C4烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基)、视需要被1或2个独立地选自下述的基团取代的C1-C4-烷基(最优选C1-C2烷基)或C1-C4-烷氧基(最优选C1-C3烷氧基)：卤原子(氟、氯、溴或碘)或氨基、羧基、羟基、C1-C4-烷氧基(特别优选甲氧基)、(二)C1-C4-烷基氨基(特别是甲基氨基或二甲基氨基)、C1-C4-烷氧基羰基(特别是叔丁氧基羰基)、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。优选R1代表H或C1-C4-烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(例如环戊基或环己基)。-->优选R2代表C1-C4-烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(例如环戊基或环己基)。优选R3、R4、R5和R6各自独立地代表H或C1-C4-烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(例如环戊基或环己基)。本专利技术的优选化合物包括：N-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(3-(3-(氨基丙氧基)-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺盐酸盐、N-(2-氯苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2，4，5-三甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2，3-二甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-吲哚基)-三环[3．3．1．13本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ代表基团ＣＨ↓［２］或Ｏ原子；Ｂ代表Ｈ或卤原子；Ｄ代表基团ＣＨ↓［２］、ＯＣＨ↓［２］、ＮＨＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｒ代表苯基、苯并噻唑 基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，各基团可以视需要被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤原子或氰基、羧基、羟基、硝基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、３－８员杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、苯氧基、苄基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、苯硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、视需要被一个或多个独立地选自下述取代基所取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基：卤原子或氨基、羧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、（二）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；Ｒ↑［１］代表Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；而 Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地代表Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；条件是：当Ａ是ＣＨ↓［２］，Ｂ是Ｈ，而Ｄ是ＣＨ↓［２］时，则Ｒ不代表苯基、邻羧基苯基、甲基苯基或对苯氧基苯基， 而且当Ａ是ＣＨ↓［２］，Ｄ是ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、而Ｒ代表取代的苯基时，邻位上的取代基不包括被氨基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、（二）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。...

【技术特征摘要】
SE 1997-12-5 9704545-41．下列通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中A代表基团CH2或O原子；B代表H或卤原子；D代表基团CH2、OCH2、NHCH2或CH2CH2；R代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，各基团可以视需要被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤原子或氰基、羧基、羟基、硝基、卤代-C1-C6烷基、-N(R1)-C(=O)-R2、-C(O)R3R4、-NR5R6、C3-C8环烷基、3-8员杂环基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基羰基、苯氧基、苄基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基、视需要被一个或多个独立地选自下述取代基所取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基：卤原子或氨基、羧基、羟基、C1-C6烷氧基、(二)C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；R1代表H或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R2代表C1-C6烷基或C3-C8环烷基；而R3、R4、R5和R6各自独立地代表H或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；条件是：当A是CH2，B是H，而D是CH2时，则R不代表苯基、邻羧基苯基、甲基苯基或对苯氧基苯基，而且当A是CH2，D是CH2或CH2CH2、而R代表取代的苯基时，邻位上的取代基不包括被氨基取代的C1-C6烷氧基、(二)C1-C6烷基氨基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。2．权利要求1的化合物，其中A代表基团CH2。3．权利要求1或2的化合物，其中B代表H。4．权利要求1-3任何一项的化合物，其中D代表基团CH2、OCH2或NHCH2。5．权利要求1-4任何一项的化合物，其中R代表苯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基或噻吩基，各基团可以视需要被1、2或3个独立地选自下述的基团取代：卤原子或羟基、硝基或C1-C4烷氧基羰基、或者视需要被1或2个独立地选自下述基团取代的C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基：卤原子或氨基、羧基、羟基、C1-C4-烷氧基、(二)C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷氧基羰基、咪唑基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。6．权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是：N-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(3-(3-(氨基丙氧基)-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺盐酸盐、N-(2-氯苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2，4，5-三甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2，3-二甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-吲哚基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2，3-二甲基-5-吲哚基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-[5-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-2-甲基苯基]-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺盐酸盐、N-(5-吲唑基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(6-吲唑基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-羟基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(1H-吲哚-4-基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、4-甲基-3-[[1-氧代-2-(三环[3．3．1．13．7]癸-1-基)乙基]氨基]苯氧基-乙酸盐酸盐、N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(1-N，N-二甲基氨基)乙基-1H--吲哚-5-基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、5-[[1-氧代-2-(三环[3．3．1．13．7]癸-1-基)乙基]氨基]-1H-吲哚-1-乙酸-1，1-二甲基乙基酯、N-(3-(2-氯吡啶基))-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基-1H-吲哚-5-基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(4-羟基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(3-羟甲基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(5-羟甲基-2-甲基苯基)-三环[3．3．1．13．7]癸烷-1-乙酰胺、N-(3-羟基-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A巴克斯特，S布拉夫，T麦金纳利，M莫蒂莫雷，D克拉丁贝尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]