作为血浆高密度脂蛋白浓度增高剂的生物类黄酮制造技术

式（Ⅰ）之生物类黄酮或者包含该生物类黄酮的植物提取物在增加哺乳动物中血浆ＨＤＬ浓度中的应用：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］分别独立地是氢；羟基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［１－９］烷氧基：羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［５－９］环烷基氧基：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［５－９］环烷基羰基氧基：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［２－１０］或者Ｃ↓［１６－１８］酰基氧基：羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素和硝基；芸香糖基；或者鼠李糖基；以及Ｘ是单键或双键。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物类黄酮在增加哺乳动物中血浆高密度脂蛋白(HDL)浓度中的应用。具体而言，血浆低密度脂蛋白(LDL)与总胆甾醇的比例增高据报道非常容易导致动脉硬化，而血浆HDL—胆甾醇对于健康则是有益的。最近的研究表明，血浆HDL浓度的增加与心脏病的发生率呈相反关系(BarterP.J.，Rye K.A.，High density lipoproteins and coronary heart disease，Atherosclerosis 1211-12(1996))。Lamarche等人发现，血甘油三酯过多、低血浆HDL浓度、腹部肥胖等的组合是导致动脉硬化的主要危险因素，由此发现低血浆HDL浓度也是动脉硬化的一个重要危险因素(Lamarche B.，Lewis G.F.，Atherosclerosisprevention for the next decaderisk assessment beyond low densitylipoprotein cholesterol，Can.J.Cardiol.14841-851(1998))。另外，Lacko等人已证实血浆HDL具有抗炎和抗动脉硬化活性(Lacko A.G.，Miller N.E，International symposium on the role of HDL in disease preventionreporton a meeting，J.Lipid Research 381267-1273(1997))。因此，已进行了许多尝试来研制增加血浆HDL浓度的药物，其结果是报道了一种用于增加血浆HDL浓度的药物组合物(第5,783,600号美国专利，1998年7月21日批准)。但是，所述组合物包括化学合成的化合物作为活性成分，该活性成分在人体中在毒性或药物活性方面诱发多种副作用。本专利技术的专利技术人努力地从天然材料中研制出非毒性的血浆HDL浓度增高剂，而且其结果是发现从可食用的植物中分离出的生物类黄酮对于增加血浆HDL浓度是有效的。通常情况下，在桔皮中存在各种生物类黄酮，如表I所列者(Horowitz，R M.等人，J.Org.Chem.，25，2183-2187(1960))。橙皮苷是橙、柠檬和红橘中的主要生物类黄酮成分；柚苷是柚中的主要生物类黄酮成分；而柚苷和橙皮苷以几乎相同的量存在于枸橼中。表I 已有报道称，从桔皮中分离出来的生物类黄酮具有抗氧化、抗癌、抗病毒和降低血压的活性(Saija，A.等人，Free Radical Biol.Med.，19，481-486(1995)；Matsubara，Y.等人，Japan Organic Synthesis Chem.AssociationJoumal，52，318-327(1994，3月)；Galati，E.M.等人，Farmaco，51(3)，219-221(1996，3月)；Felicia，V.等人，Nutr.Cancer，26，167-181(1996)；EP0352147 A2(1990.1.24)；以及Kaul，T.N.等人，J.Med.Viol.，15，71-75(1985))。但是，尚未有生物类黄酮具有增加血浆HDL浓度之活性的报道。根据本专利技术，提供式(I)生物类黄酮或者包含该生物类黄酮的植物提取物在增加哺乳动物中血浆HDL浓度中的应用 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是氢；羟基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的C1-9烷氧基羟基、C1-5烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代的C5-9环烷基氧基羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代的C5-9环烷基羰基氧基羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的C2-10或者C16-18酰基氧基羟基、C1-5烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素和硝基；芸香糖基；或者鼠李糖基；以及X是单键或双键。专利技术详述在本专利技术的生物类黄酮中，优选的是式(I)中R1是H；R2是OH、芸香糖基或鼠李糖基；R3是H；R4是OH；R5是H、OH或芸香糖基；R6是H；R7是H或OH；R8是OH或OCH3；而R9是H。本专利技术中特别优选的式(I)生物类黄酮见表II所示。表II 注ORut芸香糖基ORha鼠李糖基本专利技术的生物类黄酮可从各种植物中提取，所述植物包括蔬菜例如莴苣和洋葱，水果如柑橘以及谷物如荞麦，或者根据Zemplen，Bognnar(Ber.，1043(1943))以及Seka，Prosche(Monatsh.，69，284(1936))描述的常规方法来合成。例如，芸香苷和五羟黄酮可通过使用合适的溶剂如水或醇水溶液在高温和高压下从荞麦中提取。或者，使荞麦种子在氢氧化钙或氢氧化钠的水溶液中放置过夜，在中和后收集沉淀出的粗芸香苷。另外，也可使用荞麦种子、叶、茎和花的干燥粉末。通常情况下，芸香苷在荞麦叶和茎中的含量约为0.6％，而在荞麦花中约为3％。可用于本专利技术中的柑橘属植物包括红橘、橙、柠檬、柚和枸橼。优选使用未被化学杀虫剂污染的柑橘属水果的皮。桔皮提取物可通过任何常规方法使用水或者其他合适的溶剂如含水醇、氢氧化钙和氢氧化钠来制备。另一方面，从柚苷可容易地得到式(II)的新橙皮苷二氢查尔酮(C28H36O15)，其甜度为蔗糖的1000—1500倍，也可用其增加血浆HDL浓度。 剂量仅为0.1mg/kg/天时，式(I)和(II)的生物类黄酮就可发挥增加血浆HDL浓度的作用，而且该作用随剂量而增加。另外，尽管它们效力强，生物类黄酮以及包含该生物类黄酮的植物提取物在使用小鼠的实验中几乎没有毒性或者促有丝分裂性。更具体而言，当分别以1000mg/kg的剂量口服给药于小鼠时，柚苷、柚苷配基、橙皮苷、橙皮素、香叶木苷、新橙皮苷二氢查尔酮、五羟黄酮或芸香苷都未显示出毒性。此外，生物类黄酮或者桔皮提取物对肝功能没有不利影响。本专利技术还提供用于增加血浆HDL浓度的药物组合物，该组合物包括生物类黄酮或者含生物类黄酮的植物提取物作为活性成分以及药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。药物制剂可按照任何常规方法制备。在制备制剂时，活性成分优选与载体混合或用载体稀释，或包封在载体内，该载体可为胶囊、小药囊或其他容器形式。当载体用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，对活性成分起载体、赋形剂或介质作用。因此，制剂可为片剂、丸剂、散剂、小药囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶、软和硬明胶胶囊、无菌注射溶液、无菌包装粉末等剂型。适宜的载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、水杨酸甲酯、水杨酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可选择性地包含充填剂、抗凝结剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。可采用任一种本领域公知的方法将本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）之生物类黄酮或者包含该生物类黄酮的植物提取物在增加哺乳动物中血浆ＨＤＬ浓度中的应用：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］分别独立地是 氢；羟基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［１－９］烷氧基：羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［５－９］环烷基氧基：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［５－９］环烷基羰基氧基：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的Ｃ↓［２－１０］或者Ｃ↓［１６－１８］酰基氧基：羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被１－３个选自于以下组中的取代基取代：羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素和硝基；芸香糖基；或者鼠李糖基；以及Ｘ是单键或双键。

【技术特征摘要】
1.式(I)之生物类黄酮或者包含该生物类黄酮的植物提取物在增加哺乳动物中血浆HDL浓度中的应用 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是氢；羟基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的C1-9烷氧基羟基、C1-5烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代的C5-9环烷基氧基羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代的C5-9环烷基羰基氧基羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素、硝基和酰胺基；任选地被一个或多个选自于以下组中的取代基取代的C2-10或者C16-18酰基氧基羟基、C1-5烷氧基、芳基氧基和苯基，该苯基任选地被1—3个选自于以下组中的取代基取代羟基、烷氧基、芳基氧基、卤素和硝基；芸香糖基；或者鼠李糖基；以及X是单键或双键。2.如权利要求1所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：卜成海，郑泰淑，崔明淑，文锡植，权容国，李恩淑，玄柄和，崔良圭，李哲浩，安秉台，李世峰，金成圭，文玉成，朴镛福，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]