用于治疗癌症的限制点激酶（ＣＨＫ）和毛细血管扩张症突变（ＡＴＭ）抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术描述包含限制点激酶（ＣＨＫ）抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变（ＡＴＭ）抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开用于治疗癌症的疗法。
技术介绍
目前主要选择化疗和射线照射用于治疗癌症，但由于这两种方法对正常组织产生强烈的不良反应，并且经常出现肿瘤细胞耐药，所以其治疗适用性严重受限。因此非常需要 以不增加其毒性的方式改善治疗癌症的功效。在一些情况下，提高功效的一种方法是组合 使用抗癌剂，其中所述组合产生比单独各种药物更好的疗效。组合治疗方案将使更多疗法适用于患癌症的患者。例如，在一种可能的情况下，药 物可增加恶性细胞对组合疗法其它药物的敏感性。在其它情况下，抗癌剂的组合可具有附 加或甚至协同的疗效。在临床前研究中具有治疗癌症潜能的一类具体治疗剂是ATM(共济失调性毛细 血管扩张症突变)的抑制剂。ATM是检测DNA双链断裂(DSB)的主要蛋白，将该信息信 号传递至细胞周期机构的是激酶ATM(共济失调性毛细血管扩张症突变)(Durocher和 Jackson (2001)DNA-PK,ATM and ATR as sensors of DNA damage !variations on atheme ？ (作为DNA损伤传感器的DNA-PK、ATM和ATR 主题的改变？)Curr Opin Cell Biol, 13 225-31, Abraham(2001)Cell cyclecheckpoint signaling through the ATM and ATR kinases (通过ATM和ATR激酶传递细胞周期限制点信号)· Genes Dev.，15 ；2177-96) ·ATM蛋白是 350kDa多肽，是磷脂酰肌醇(PI) 3_激酶蛋白家族的成员，因为其羧 基-末端区具有假定激酶域(Savitsky 等(1995) A singleataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase (具有类似于PI-3激酶产物的单一共济失调性 毛细血管扩张症基因).Science，268 1749-53)。经典的PI 3-激酶如PI 3-激酶本身包 含于信号转导和作为细胞内第二信使的磷酸化肌醇脂类(综述于Toker和Cantley (1997) Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-0H kinase (通过憐酸 肌醇-3-0H激酶的脂类产物传递信号)，Nature, 387 673-6)。ATM是在共济失调性毛细血管扩张症(A-T)中基因突变的产物(Savitsky等 (1995))。A-T是人类常染色体隐性遗传疾病，人群中发病率为1/100，000。A-T的特征在 于多种使人衰弱的症状，包括进行性小脑变性、眼睛皮肤毛细血管扩张症、生长迟缓、免疫 缺陷、癌症易感体质和早老症的某些特征(Lavin和Shiloh(1997)，The genetic defect inataxia-telangiectasia (在共济失调性毛细血管扩张症中的遗传缺陷).Annu. Rev. Immunol. ,15 177-202 ；ShiIoh(2001), ATM and ATR !networking cellular responses to DNA damage (ATM 和 ATR 对 DNA 损伤的网络化细胞反应)，Curr. Opin. Genet. Dev. , 11 71-7)。在细胞水平，A-T的特征在于高度染色体不稳定性、抗辐射DNA合成和对电离辐射 (IR)和拟辐射药物的高度敏感性。此外，A-T细胞在辐射诱导的G1-Sj和G2-M细胞周期限 制点有缺陷，所述限制点被认为可对DNA损伤起反应，阻止细胞周期，以便让基因组在DNA 复制或有丝分裂之前修复(Lavin和Shiloh，1997)。这可能部分地反映以下事实应对IR，A-T细胞表现出缺陷的或严重滞后的p53诱导。的确，在A-T细胞中IR暴露之后p53-介导 的下游事件也缺陷。因此在IR-诱导的DNA损伤信号途径中ATM作用于p53上游。也已显 示在电离辐射之后A-T细胞可蓄积DNA双链断裂物(dsb)，提示dsb修复缺陷。已知ATM是对DNA DSB细胞反应的关键调控剂。因此通过小分子抑制这种激酶将 使细胞对直接或间接诱导DNA DSB的电离辐射和化疗剂敏感。由此ATM抑制剂可用作癌症 放疗和化疗的辅助剂。具有治疗癌症潜能的另一类具体治疗剂是限制点1激酶(CHKl)的 抑制剂。CHKl 是细胞周期的重要调控元件(参阅如Prudhomme，Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery (关于抗癌药物发现的最新专利)，2006，1 :55)。个体细胞通过精确复制其染色 体、然后使其分离进入单独的细胞中进行复制。这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期通 过细胞内维持各步骤顺序和确保每一步都精确实施的机制调控。这些过程的关键是细胞周 期限制点(Hartwell 等，Science, Nov 3，1989，246 (4930) :629_34)，其中细胞可停滞以确 保在周期继续进入有丝分裂之前有时间实施DNA修复机制。在细胞周期调控中关键的限制 点实例是由限制点激酶2(CHK2)和p53调控的G1/S限制点和由Ser/Thr激酶限制点激酶 1 (CHKl)监控的内-S和G2/M限制点。因为由这些限制点诱导细胞周期停滞是细胞可克服放 疗或化疗所致损伤的关键机制，所以用新药物消除这些限制点应增加肿瘤细胞对DNA损伤 疗法的敏感性。设计可消除G2/M限制点的化合物的一种方法是开发关键性G2/M调控激酶 CHKl的抑制剂，已显示这种方法在许多概念研究的证据中有效。(Koniaras等，Oncogene, 2001,20 7453 ；Luo 等，Neoplasia, 2001, 3 411 ；Busby 等，Cancer Res.，2000，60 2108 ； Jackson 等，Cancer Res. , 2000,60 566)。已确定几种CHK抑制剂。这些化合物包括氨基吡唑类、吲唑类、三环类化合物、尿 素类、氨基甲酸酯类、二氮杂$酮、嘧啶类、苯并咪唑类、喹诺酮类和大环类化合物。(参阅 如 Prudhomme, Recent Patentson Anti-Cancer Drug Discovery (关于抗癌药物发现的最 新专利)，2006，1 :55，Janetka 等，Curr Opin Drug Discovery Dev 2007，10 (4))。2-脲 基噻吩化合物和3-脲基噻吩化合物分别在W003029241和W003028731中被描述为CHK抑 制剂。此外，稠合的三唑酮类在W02004/081008中被描述为CHK抑制剂。CHK抑制剂还包 括公开于W02005/016909的噻吩甲酰胺；公开于WO 2005/066163的噻吩甲酰胺；和公开于 W02006/106326的取代的杂环。专利技术概述本专利技术涉及包含限制点激酶(CHK)抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性 毛细血管扩张症突变(ATM)抑制剂或其药学上可接受的盐的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，所述组合包含限制点激酶（ＣＨＫ）抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变（ＡＴＭ）抑制剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-25 60/940,243一种组合，所述组合包含限制点激酶(CHK)抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变(ATM)抑制剂或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的组合，其中限制点激酶(CHK)抑制剂选自式(I)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中X选自NH、S禾口 O ； Y选自CH或N ；R1选自氰基、异氰基、CV6烷基、-NR11R12, CV6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、环烷基、环烯 基、芳基和杂环基，前提是R1不是噻吩基；其中R1可在一个或多个碳原子上被一个或多个R9 任选取代；其中如果所述R1包含-NH-部份，所述部份的氮可被选自Rki的基团任选取代； R2 和 R3 各自独立选自-C ( = 0) NR6R7、-SO2NR16R17、-NHC ( = 0) NHR4 和-NHC ( = NR8) NH2 ； R4选自H、OH、-NRR12、苄基、CV6烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、巯基、CHO、-CO 芳基、-CO ((V6 烷基)、-CONR3qR31、-CO2 (C1^6 烷基)、-CO2 芳基、-CO2NR3qR31、-S 烷基、-SO (C1^6 烷 基)、-SO2 ((V6 烷基)、-S 芳基、-SO 芳基、-SO2 芳基、-SO2NR30R31 和-((^6 烷基)SO2NR30R31，其中 R4可在一个或多个碳原子上被一个或多个R15任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部 份，则氮可被选自R14的基团任选取代；R6 和 R7 各自独立选自 H、OH、OCH3> CV6 烷氧基、_NH2、-NHCH3> _N(CH3)2、(C1^3 烷基) NR11R12, -CH2CH20H、环烷基和含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R6和R7 不都是H ；或者R6和R7与它们连接的N —起结合形成杂环的环；其中R6和R7相互独立可在 一个或多个碳原子上被一个或多个R18任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所 述部份的氮可被选自R19的基团任选取代；R8选自氰基、异氰基、-SO2 ((V6烷基)、-SO2-芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2杂环 基和CF3 ；其中R8可在一个或多个碳原子上被一个或多个R23任选取代；R9、R15、R18、R23、R24和R33各自独立选自卤素、硝基、_NR3°R31、氰基、异氰基、C1^6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-0芳 基、-OCO 烷基、-NHCH0、-N(Cu 烧基)CHO、-NHCONR3oR31, -N(C1^6 烷基)CONR3ciR31、-NHCO 烷 基、-NHCO2 ((V6 烷基)、-NHCO2H、-N (C1^6 烷基)CO (C1^6 烷基)、-NHSO2 (C1^6 烷基)、羧基、-脒 基、-CHO、-CONR30R31、-CO (C1^6 烷基)、-CO 杂环基、-CO 环烷基、_C02H、-CO2 (C1^6 烷基)、-CO2 (芳 基)、-CO2 (NR30R31)、巯基、-S (C1^6 烷基)、-SO (C1^6 烷基)、-SO2 (C1^6 烷基)、-SO2NR30R31 ；其中 R9、R15、R18、R23、R24和R33相互独立可在碳上被一个或多个R2°任选取代和在包含NH或NH2的 任何部份的氮上被R21任选取代；R10、R14、R19、R25和R34各自独立选自卤素、硝基、_NR3°R31、氰基、异氰基、Cp6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(=( 、-。((㈣烷基入…芳 基、-OCO 烷基、-NHCH0、-N(Cu 烧基)CHO、-NHCONR3oR31, -N(C1^6 烷基)CONR3ciR31、-NHCO 烷 基、-NHCO2 ((V6 烷基)、-NHCO2H、-N (C1^6 烷基)CO (C1^6 烷基)、-NHSO2 (C1^6 烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO (C1^6 烷基)、-CO 杂环基、-CO 环烷基、_C02H、-CO2 (C1^6 烷基)、-CO2 (芳 基)、-CO2 (NR30R31)、巯基、-S (C1^6 烷基)、-SO (C1^6 烷基)、-SO2 (C1^6 烷基)、-SO2NR30R31 ；其中 R1Q、R14、R19、R25和R34相互独立可在碳上被一个或多个R22任选取代和在包含NH或NH2的任 何部份的氮上被R23任选取代；Rn和R12独立选自Η、(^6烷基、环烷基、芳基、杂环基；或者R11和R12与它们连接的N — 起结合形成杂环的环；其中R11和R12相互独立可在碳上被一个或多个R33任选取代；其中如 果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R34的基团任选取代； R16 和 R17 各自独立选自 H、OH、OCH3、C1^6 烷氧基、NH2、-NHCH3、-N(CH3) 2、(C1^3 烷基) NR11R12, _CH2CH20H、环烷基、芳基或含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R16 和R17不都是H ；或者R16和R17与它们连接的N —起结合形成任选取代的杂环；其中R16和 R17相互独立可在一个或多个碳原子上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包 含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R25的基团任选取代；R20、R22和R32各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31,氰基、异氰基、C1^6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(=0)、_0((；_6烷基)、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-N ((V6 烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N (C1^6 烷基)CONR3ciR31、-NHCO 烷 基、-NHCO2 ((V6 烷基)、-NHCO2H、-N (C1^6 烷基)CO (C1^6 烷基)、-NHSO2 (C1^6 烷基)、羧基、-脒 基、-CHO、-CONR30R31、-CO (C1^6 烷基)、-CO 杂环基、-CO 环烷基、_C02H、-CO2 (C1^6 烷基)、-CO2 (芳 基)、-CO2 (NR30R31)、巯基、-S (C1^6 烷基)、-SO (C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：GCM史密斯，S扎布卢多夫，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]