用于治疗帕金森氏病的改良经皮治疗系统技术方案

本发明专利技术提供硅氧烷经皮治疗系统在制备抗帕金森氏病药物中的应用，该系统的面积为１０－４０ｃｍ＃＋［２］并含有０．１－３．１５ｍｇ／ｃｍ＃＋［２］的罗替可丁为活性成分，施用至少７周后，与安慰剂相比，所述药物可使按帕金森氏病统一评定量表（ＵＰＤＲＳ）之ＩＩ和ＩＩＩ部分测得的人类帕金森氏病患者的状况改善２个单位或更多。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗或减轻帕金森氏病症状的有效方法，和能以足量和足够速率递送多巴胺受体激动剂罗替可丁的经皮治疗系统(TTS)在提供治疗有效的治疗或减轻帕金森氏病症状方面的应用。
技术介绍
据信，帕金森氏病主要是由黑质中的多巴胺能神经元退化所引起的。帕金森氏病会引起tonic多巴胺分泌以及尾状核中多巴胺相关神经元活性调节的丧失，这样会导致某些脑区域中的多巴胺缺乏。所造成的神经递质乙酰胆碱与多巴胺间的不平衡最终引起此疾病有关的症状。通常帕金森氏病被认为是运动系统病症，而目前认为它是与运动系统和非运动系统均有关的更为复杂的病症。这种使人衰弱的疾病的主要临床特征包括震颤、运动徐缓、强直、运动障碍、步态障碍和言语障碍。在一些患者中，这些症状还伴有痴呆。如果累及自主神经系统，会产生直立性低血压、阵发性面部潮红、与热调节有关的问题、便秘，以及丧失对膀胱和括约肌的控制。帕金森氏病也会伴有心理障碍例如动机(motivation)丧失和抑郁。帕金森氏病主要发病于中年和中老年人群，对男性和女性的侵袭几率相同。帕金森氏病在70岁年龄以上的人群中发病率最高，患病人数占该年龄人口的1.5-2.5％。发病的平均年龄为58-62岁，和大多数患者在50-79岁间会发展成帕金森氏病。仅在美国就约有约800,000人罹患帕金森氏病。帕金森氏病的早期运动缺陷可追溯到黑质多巴胺-释放细胞的初期变性。这种神经元变性导致多巴胺能通路(连接黑质与纹状体)的缺损。随着疾病进展，会出现难治性运动、自主性和精神异常，这暗示着出现了纹状体受体机制的进行性退化。帕金森氏病的临床诊断以出现的体征为基础。已知该疾病是逐渐发病、缓慢进展，并且临床表现多变。证据表明，在出现症状以前，纹状体多巴胺的含量下降，比在年龄匹配的对照组中发现的水平低20％。已有许多药物被用来治疗帕金森氏病，但L-多巴(左旋多巴)仍是治疗帕金森氏病的黄金标准。通过血脑屏障的左旋多巴是多巴胺的前体，然后它在脑中转化成多巴胺。L-多巴可改善帕金森氏病症状，但是会引起严重副作用。此外，首次治疗2-3年后，药物的效力有降低的趋势。5-6年后，仅有25％-50％的患者可维持改善的状况。目前用于治疗帕金森氏病的疗法的主要缺点是可能发生“波动综合征”临床表现，这会导致“完全或无效果”状态，其特征在于“开”周期(运动困难)，与“关”周期(运动机能减退或运动不能)交替出现。那些经口服给药进行抗帕金森氏病治疗而出现上述不可预知或不稳定的“开关”(时好时坏)现象的患者，改为静脉内施用L-多巴和其他多巴胺激动剂后会出现可预见的有益效应，这表明血药浓度的波动可造成“开关”现象。连续输注多巴胺受体激动剂阿朴吗啡和麦角乙脲，能改善“开关”波动的频率。然而，这种给药方式是不方便的。因此，在过去曾建议提供血浆水平更为恒定的其他给药方式(例如局部给药)。如上所述，一种治疗帕金森氏病的方法是施用多巴胺受体激动剂。虽然多巴胺受体激动剂(有时也称作多巴胺激动剂)的结构不同于多巴胺，但是它可与不同的多巴胺受体亚型结合，而引发与多巴胺类似的作用。当这些物质选择性地与多巴胺受体亚型(即D2受体)结合时可降低副作用，这是有利的。一种可用来治疗帕金森氏病症状的多巴胺受体激动剂是罗替可丁(rotigotine)。最常用的是其盐酸盐形式。罗替可丁是化合物(-)-5，6，7，8-四氢-6--氨基]1-萘酚的国际非专利商品名(INN)，其结构如下 迄今为止，已描述了各种用于施用罗替可丁的经皮治疗系统(TTS)。WO94/07468公开了经皮治疗系统，其中含有存在于两相基质中的活性物质盐酸罗替可丁，该基质主要由疏水性聚合物(连续相)和分散于连续相中的亲水分散相所组成，其中分散相中主要含有药物和水合硅酸盐。所述硅酸盐可提高TTS对亲水性盐的最大可能负载量。此外，WO94/07468的制剂通常含有附加的疏水性溶剂、渗透促进剂、分散剂和尤其是用来乳化亲脂性聚合物相中活性物质水性溶液的乳化剂。采用该系统制备TTS，并对健康受验者和帕金森氏病患者进行了实验。该系统制得的20cm2贴剂(含有10mg罗替可丁)的平均血药水平约为0.15ng/ml。但是，对于真正有效地治疗或减轻帕金森氏病相关症状来说，该水平太低了。WO99/49852描述了各种其它的经皮治疗系统。该专利申请中的TTS包括背衬层(对基质成分为惰性)、含有有效量罗替可丁或盐酸罗替可丁的自粘性基质层、和用前揭去的保护膜。基质体系是以丙烯酸酯或以硅氧烷为基础的非水性聚合物粘着体系，其中罗替可丁溶解度至少为5％w/w。所述基质基本上不含无机硅酸盐颗粒。在WO99/49852的实施例1和2和附附图说明图1中，对这两种经皮治疗系统作了比较。这两种系统分别以丙烯酸酯或硅氧烷胶粘剂为基础。WO99/49852的附图1表明硅氧烷贴剂经皮释放的活性物质量与丙烯酸酯贴剂相同。实验也证实了这一点，药物在体外模型中的流速(flux rate)几乎完全相同，而与所用胶粘剂无关。因此，它们透过人皮肤的流速完全相同是可以预料的。应当指出的是，在WO99/49852中，硅氧烷贴剂中药物的含量比丙烯酸酯贴剂中的药物含量低。然而，这仅仅反映了药物分别在实施例1和2所用聚硅氧烷和丙烯酸酯胶粘剂中的溶解度差异。在这两个实施例所用的TTS中，药物以近饱和溶解状态处于其各自粘着体系中。与硅氧烷体系相比，丙烯酸酯体系能溶解更多的药物，而硅氧烷却可使药物更好地释放到皮肤中。由于这两种效应的相互补偿，WO99/49852的丙烯酸酯系统与硅氧烷系统在所能达到的血药水平方面彼此等价，因此它们的治疗效果也可认为是相同的。考虑到WO94/07568硅氧烷制剂相当令人气馁的经验，对WO99/49852实施例1中以丙烯酸酯为基础的TTS进行了临床试验(安全性和药代动力学研究)。该TTS体外透过人皮肤的平均稳态流速等于15.3μg/cm2/小时。然而，试验表明采用该TTS所达到的血浆水平仍不能令人满意，并且太低而无法真正有效地治疗帕金森氏病。30mg(20cm2)的贴剂的平均最大血浆浓度仅为0.12ng/ml，而5cm2的贴剂(含7.5mg)所达到的平均最大血浆浓度仅为0.068ng/ml。该水平太低，无法对帕金森氏病的治疗提供真正的治疗进展。总之，WO94/07468的20cm2硅氧烷贴剂和WO99/49852的20cm2丙烯酸酯贴剂均不能提供获得令人满意的治疗效果所需的足够的血药水平。鉴于这些经验，以下专利技术应是非常令人惊讶的含有游离碱形式罗替可丁的硅氧烷基质经皮治疗系统不仅能提供出乎意料高的罗替可丁血药水平，而且还能在帕金森氏病的经皮治疗中提供明显治疗进展。尤其是在安慰剂-对照临床研究中，与安慰剂治疗比较，面积小至10或20cm2的经皮治疗系统可使帕金森氏病统一评定量表(UPDRS)的评分改善2个单位或更多，这表明该系统能对帕金森氏病提供有效的治疗，这种结果是无法预料的。在该申请上下文中，“安慰剂治疗”是指采用相同性质的组成的经皮治疗系统和完全相同治疗方案进行治疗，但是经皮治疗系统中不含活性组分(罗替可丁)。应当理解的是，该申请上下文中的术语“治疗”是指治疗或减轻帕金森氏病症状，而非可使之完全治愈的真正病因治疗。专利技术概述本专利技术提供以硅氧烷为基础的经皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
以硅氧烷为基础的经皮治疗系统在制备抗帕金森氏病药物中的应用，该系统的面积为１０－４０ｃｍ↑［２］并含有０．１－３．１５ｍｇ／ｃｍ↑［２］的罗替可丁作为活性成分，施用至少７周后，与安慰剂治疗相比，所述药物能使按帕金森氏病统一评定量表（ＵＰＤＲＳ）之Ⅱ和Ⅲ部分测得的人类帕金森氏病患者的状况改善２个单位或更多。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T劳特巴赫，DW沙赫特，HM沃尔夫，W米勒，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，LTS洛曼医疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]