4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物及其制备方法技术

技术编号:4303509 阅读:325 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及一种4-氨基水杨酸衍生物,具体为一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物及其制备方法。具有如下结构式。用不饱和脂肪酸载体通过酰胺键与4-氨基水杨酸的氨基连在一起,成药口服后到达结肠后在肠道细菌作用下,酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体,从而发挥治疗作用。这样利用酰胺键结肠靶向释放的特点,不仅减少了用药剂量,而且减少了药物的不良反应。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-氨基水杨酸衍生物,具体为一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸 类衍生物及其制备方法。
技术介绍
炎性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病,包 括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克隆病(Crohn' s Disease, CD)。目前该病 的发病机制被认为是免疫、感染、饮食等因素作用于遗传易感人群,使之免疫反应亢进.但 目前还不清楚这种过度亢进的免疫反应是抗原持续剌激抑或免疫调节异常所致,其中免疫 因素在发病中占相当重要的主导地位。西方发达国家IBD的患病率较高,约为1%。 2%。, 我国的发病率也逐年增高,约为0. 132。;,为此医学界已对UC和CD进行了大量的基础与临 床研究工作,而针对该类疾病的药物研究将对IBD的治疗产生深远的影响。 研究发现4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid,4-ASA)可用于治疗溃疡性结 肠炎,疗效与传统抗UC药物5-氨基水杨酸相当,而且该药副作用较小,廉价亦得,是5-氨 基水杨酸良好的替代药物。同时有研究报道,4-ASA在作用部位和作用原理与5-ASA有一定 的差别,但与5-ASA相同的是直接口服,由于在小肠近端大部被吸收,结肠浓度低,达不到 治疗目的。 专利申请号为200610102216. 4公开了一种4_偶氮基水杨酸衍生物及其制备方 法和用途的专利申请,在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料,选择一些具有对治 疗结肠炎起协同作用的载体,通过偶氮键把4-氨基水杨酸的氨基和具有不同结构和电子 效应的酚连接起来,并用甘氨酸或其他具有氨基的有肠道营养作用的载体通过酰胺键与 4-氨基水杨酸的羧基连在一起,成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少,剌激性小,到达 结肠后在肠道细菌作用下,偶氮键和酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协 同作用的载体,从而发挥治疗作用。这样利用偶氮键和酰胺键结肠靶向释放的特点,不仅减 少了用药剂量,而且减少了药物的不良反应。 考虑到4-ASA在UC治疗中的确切疗效,参考4-ASA类衍生物的前药设计原理,本 领域技术人员考虑以4-ASA与不饱和脂肪酸衍生物的合成,进一步筛选出新型的抗溃疡性 结肠炎药物。
技术实现思路
本专利技术在4-氨基水杨酸的基础上,提供了一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍 生物及其制备方法。 —种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物的分子结构如下 其中代表 制备步骤为 —、4-(十一烯酰胺基)水杨酸(1)的合成 将^^一烯酸置于圆底烧瓶中,加入CH^l2于冰水浴中搅拌溶解,再加入DCC,(TC搅拌反应,有大量DCU产生,然后室温反应过夜,过滤除去DCU得含i^一烯酸酐的CH2C12溶液,立即进行下一步反应。将4-ASA置于圆底烧瓶中,加入丙酮溶解。将4-ASA的丙酮溶液加入含i^一烯酸酐的CH2C12溶液,室温搅拌反应。反应结束后,浓縮反应液过滤,滤液用柱色谱分离得到白色固体产物(1)。 二、4-(2,4-己二烯酰胺基)水杨酸(2)的合成 将山梨酸置于圆底烧瓶中,加入CH^^于冰水浴中搅拌溶解,再加入DCC,(TC搅拌反应,有大量DCU产生,然后室温反应过夜,过滤除去DCU得含山梨酸酐的溶CH2C12液,立即进行下一步反应。将4-ASA置于圆底烧瓶中,加入丙酮溶解。将4-ASA的丙酮溶液加入含山梨酸酐的CH2C12溶液,室温搅拌反应。反应结束后,浓縮反应液过滤,滤液用柱色谱分离得到白色固体产物(2)。 三、4-(9,12,15-十八碳三烯酰胺基)-2_乙酰氧基苯甲酸甲酯(7)的合成 1、4-氨基水杨酸甲酯(3)的合成 将甲醇加入圆底烧瓶中,冷却,不断搅拌下缓慢加入浓硫酸,搅拌反应后,再加入4-氨基水杨酸,加热回流。冷却后有固体析出,加入蒸馏水溶解后加入少量活性炭,过滤,滤液用无水碳酸钠调至7-8析出酯化物,过滤,滤饼水洗到中性,得粗产物3 (4-氨基水杨酸甲酯)。 2、4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸甲酯(4)的合成 将(3)于平底烧瓶中,依次加入CH^1^吡啶,冰浴冷却下滴加氯甲酸苄酯,加完,然后减压蒸去CH^l2,剩余物倒入水中,析出固体,过滤,滤饼用甲醇-乙酸乙酯重结晶,得白色固体4(4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸甲酯)。 3、4-(N-苄氧甲酰基)氨基_2-乙酰水杨酸甲酯(5)的合成 将(4)置于三颈烧瓶中,加入乙酸酐回流搅拌反应,TLC监测反应,反应结束后冷却,将其倒入冷水中,并不断搅拌,有大量白色固体产生,抽滤、冷水洗涤至无酸味,晾干固体,甲醇重结晶,得白色固体产物5(4_(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸甲酯)。 4、4_氨基-2-乙酰水杨酸甲酯(6)的合成 将(5)置于烧杯中,加入甲醇温热使溶解,冷却至室温后倒入高压反应釜,同时将悬浮于甲醇中的Pd/C也倒入高压反应釜。先通^,后通112,调节釜压和转速,反应。反应结束后过滤除去Pd/C催化剂,减压蒸去甲醇,得白色固体,甲醇重结晶得白色固体6(4-氨基-2_乙酰水杨酸甲酯)。 5、4-(9,12,15-十八碳三烯酰胺基)-2_乙酰氧基苯甲酸甲酯(7)的合成 将亚麻酸酸置于烧瓶中,加入(^2(]12,依次加入(7) 、 DCC, DMAP于冰水浴中搅拌反应,有大量DCU产生,再在室温反应。反应结束后将反应液冷至0°C ,过滤除去DCU,滤液浓縮,过滤后滤液柱色谱分离得到白色固体产物(7)。然后水解脱掉酰氧基、甲氧基即可得到目标产物。 因为UC的发病机理可能与免疫反应中炎症部位分泌出的过量的氧化物有关,炎症反应伴随着过多的氧自由基的存在,导致严重的细胞损伤。而不饱和脂肪酸就有保持细胞膜的相对流动性,以保正细胞的正常生理功能和降低血液粘稠度,改善血液微循环的功能。用不饱和脂肪酸载体通过酰胺键与4-氨基水杨酸的氨基连在一起,成药口服后到达结肠后在肠道细菌作用下,酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体,从而发挥治疗作用。这样利用酰胺键结肠靶向释放的特点,不仅减少了用药剂量,而且减少了药物的不良反应。 因此,选取具有不同还原性的不饱和脂肪酸化合物作为4-ASA的载体。针对4-氨基水杨酸结构的特点,即的合成方法是首先用甲醇对4-ASA上的羧基进行保护,然后用氯甲酸苄酯对4-ASA上的氨基进行保护,然后用乙酸酐对羟基进行保护,在Pd/C催化下于高压反应器中通入氢气还原,选择性地脱除氨基上的保护基。在低温条件下用不饱和脂肪酸的酸酐与氨基反应,得目标产物。具体合成路线 (1)本专利技术化合物的制备从4-氨基水杨酸(4-ASA)开始,先将甲醇加入圆底烧瓶中,冷却,不断搅拌下缓慢加入浓硫酸,搅拌反应后,再加入4-氨基水杨酸,加热回流。冷却析出固体,加入蒸馏水溶解后加入少量活性炭,过滤,滤液用无水碳酸钠调pH,过滤,滤饼水洗到中性,得粗产物(3)。然后将其适量加入CH^l2、吡啶溶解,冰浴下滴加氯甲酸苄酯,反应完全后减压蒸去CH2C12,剩余物倒入水中,析出固体,过滤,用甲醇-乙酸乙酯重结晶,得白色固体(4)。然后取适量加入乙酸酐回流,反应结束后冷却,将其倒入冷水中,不断搅拌,有大量白色固体产生,抽滤、冷水洗涤至无酸味,本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物,其特征在于:结构式如下,  ***  R↓[1]=***。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:赵正保姜爱雯
申请(专利权)人:山西医科大学
类型:发明
国别省市:14[中国|山西]

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