２－三氟甲基－４－氨基苯腈的制备方法技术

本发明专利技术提供一种２－三氟甲基－４－氨基苯甲腈的制备方法，其包括如下步骤：（ａ）提供间三氟甲基氟苯；（ｂ）所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到２－溴－５－氟－三氟甲苯；（ｃ）所述２－溴－５－氟－三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到２－三氟甲基－４－氟苯甲醛；（ｄ）所述２－三氟甲基－４－氟苯甲醛进行氰化反应，得到２－三氟甲基－４－氟苯腈；（ｅ）将所述２－三氟甲基－４－氟苯腈与氨化试剂反应，得到２－三氟甲基－４－氨基苯腈。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机合成的反应路线设计，具体地涉及2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法。
技术介绍
2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是合成药物比卡鲁胺的关键中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，广泛应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等顽症的预防和治疗。因为比卡鲁胺具有很好的耐受性，服用后无任何甾体活性效应，没有明显血管和代谢方面的副作用，因此其中间体2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈需求量急剧上升。 目前该中间体有两种合成路线。 第一种路线以邻三氟甲基苯胺为起点原料，经过重氮化、硝化、氰基取代、铁粉还原四步合成。技术路线如下 第二种路线以间三氟甲基氟苯为起点原料，经过溴化、氰基取代、氨基取代三步合成。技术路线如下 从两种合成路线来看，第一种路线用到重氮化反应，操作烦琐、副产物多，收率只有60％左右，铁粉还原反应中产物与铁粉混合在一起，须反复萃取，操作烦琐，而且用到CuCN，具有危险性，整个合成收率仅30％左右，成本明显偏高，同时产生大量污水，不宜于生产。 第二种路线相对于第一种路线来说，反应步骤可以简化、成本相对降低，但仍然使用剧毒品CuCN，操作比较危险，破坏产生大量废水。虽然适宜于生产，但三废排放影响环保。 综上所述，本领域缺乏一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。因此，本领域迫切需要开发一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于获得一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。 本专利技术的第一方面，提供了一种2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法，其包括如下步骤 (a)提供间三氟甲基氟苯； (b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈； (e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。 在一个具体实施例中，包括以间三氟甲基氟苯为主原料，经过溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制备步骤如下 (1)溴化将间三氟甲基氟苯在酸与溴化剂反应，生成2-溴-5-氟三氟甲苯； (2)格氏化和甲酰化将镁屑与有机溶剂反应下，制得格氏试剂，再经连续反应与DMF(N，N-二甲基甲酰胺)反应制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (3)氰化将2-三氟甲基-4-氟苯甲醛与盐酸羟胺和路易斯酸反应，生成2-三氟甲基-4-氟苯腈； (4)氨化将2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，生成2-三氟甲基-4-氨基苯腈。 在本专利技术的一个具体实施方式中，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸； 优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合； 优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合； 更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或其组合。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(b)中的溴化反应温度为10℃～80℃。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(b)中，间三氟甲基氟苯和酸的摩尔当量是1∶1～1∶5；间三氟甲基氟苯和溴化剂的摩尔当量是1∶0.1～1∶5，优选是1∶0.5～1∶0.75。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(c)中格氏反应和甲酰化反应的温度为0℃～60℃。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(d)中，氰化反应的反应温度为20℃～100℃。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(d)中，所述氰化反应在盐酸羟胺和路易斯酸存在下进行。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与路易斯酸的摩尔当量比为1∶0.01～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈与盐酸羟胺的摩尔当量比为1∶1～1∶5。 在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的反应压力为5～15kg。 在一优选例中，所述的氨化试剂为氨水或氨气。 具体实施例方式 本专利技术人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，获得了一种简化反应步骤，操作安全且环保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制备方法。在此基础上完成了本专利技术。 本专利技术的技术构思如下 本专利技术的中，反应以间三氟甲基氟苯为主原料，经过定位溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成。避免了使用金属氧化物，操作更安全更环保。反应中所需试剂如浓硫酸、冰醋酸、镁屑、甲酸等是市场易购产品，生产成本低廉。 本文中，所述“溴化剂”包括溴化铜，溴化氢，N-溴代丁二酰亚胺(简称NBS)、溴化二甲基溴代硫(简称DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、溴化铵，氯化溴；优选为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺(简称NBS)或其组合。 本文中，所述“甲酰化试剂”包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、碘代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。 本文中，所述“路易斯酸”包括氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、甲酸、醋酸、三氟甲磺酸。 以下对本专利技术的各个方面进行详述如无具体说明，本专利技术的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。 步骤(a) 本专利技术的原料为间三氟甲基氟苯。 所述原料可以通过市售方式获得，例如山东广恒化工有限公司有供应、淮安永创化学有限公司有供应而得到；也可以通过本领域的常规路线合成得到，例如可以以间氟甲苯为原料，经氯化、氟化制得间氟三氟甲苯。 步骤(b) 本专利技术的步骤(b)中所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯。 具体地，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸； 优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合； 优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合； 更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。 具体地，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺或其组合。 具体地，所述步骤(b)中的溴化反应温度为10℃～80℃，优选10℃～50℃。 具体地，所述步骤(b)中，间三氟甲基氟苯和酸的摩尔当量是1∶1～1∶5；间三氟甲基氟苯和溴化剂的摩尔当量是1∶0.1～1∶5，优选是1∶0.5～1∶0.75。 请根据权利要求更改 步骤(c) 本专利技术的步骤(c)中，所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； 具体地，所述步骤(c)中格氏反应和甲酰化反应的温度为0℃～60℃。 所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－三氟甲基－４－氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：　　（ａ）提供间三氟甲基氟苯；　　（ｂ）所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到２－溴－５－氟－三氟甲苯；　　（ｃ）所述２－溴－５－氟－三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到２－三氟甲基－４－氟苯甲醛；　　（ｄ）所述２－三氟甲基－４－氟苯甲醛进行氰化反应，得到２－三氟甲基－４－氟苯腈；　　（ｅ）将所述２－三氟甲基－４－氟苯腈与氨化试剂反应，得到２－三氟甲基－４－氨基苯腈。

【技术特征摘要】
1.一种2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(a)提供间三氟甲基氟苯；(b)所述间三氟甲基氟苯在酸和溴化剂的存在下发生溴化反应，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯进行格氏反应制备成格氏试剂，在甲酰化试剂存在下发生甲酰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛进行氰化反应，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；(e)将所述2-三氟甲基-4-氟苯腈与氨化试剂反应，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述的酸为无机酸或有机酸；优选是，所述无机酸为盐酸、硫酸、酸性无机盐之中的一种或几种或者其组合；优选是，所述有机酸为酸性有机盐、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一种或几种或者其组合；更优选是，所述酸为硫酸和冰醋酸的组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的溴化剂为溴素、氢溴酸、二溴海因、N-溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：李功勇，金云舟，
申请(专利权)人：上海康鹏化学有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]