一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途，具体地，本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示化合物或其药学可接受的盐、其制备方法，及其药物组合物和其在医疗中的用途。其中Ｒ↓［１］是芳杂环；Ｒ↓［２］选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；Ｘ是卤素；该类化合物具有抑制血小板凝聚的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗血栓的药物及其制备方法和药物用途。
技术介绍
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不 全，从而引发各种机能障碍。抗血栓药物由抗凝药、抗血小板药和溶 栓药三大类组成，其中抗血小板药一直是人们研究的重点。已经上市的具有抑制血小板凝聚作用的四氢噻吩并吡啶衍生物有噻氯匹定(化学名为5-(2-氯苄基)-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶)和氯 吡格雷(化学名为(aS)-a-(2-氯苯基)-(a-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -5)-乙酸甲酯)。另外，普拉格雷(化学名为2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰 基邻氟苄基M，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)在临床三期显示出优于氯 吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药。
技术实现思路
本专利技术人以开发具有良好的抑制血小板凝聚作用的化合物为目 的，对四氢噻吩并吡啶衍生物进行了深入的研究，结果发现式(I ) 所示的化合物有良好的抑制血小板凝聚的作用。(I )其中&是包含1至4个选自N、0或S杂原子的5-或6-元芳杂环； 所述芳杂环任选被选自下述的基团取代卤素、(Cm)院基、(Cw)环垸基或(C3.7)环垸基-(d—4)烷基-，其中所述烷基、环垸基或环烷基烷基可被卤素或羟基取代；所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(CM) 烷基、(C3.7)环烷基、(CM)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(CM)酰氧基、硝基、 氮基或氰基的基团取代的苯环稠合；R2选自(CM)烷基、(C3-7)环烷基、(Cw)垸氧基、(Cw)环垸氧基；X是卤素，如氟、氯、溴。在本专利技术中，芳杂环指芳香的单环杂环或与苯环稠合的芳香杂 环，其选自吡啶、喹啉、异喹啉、吡喃、吡喃酮、哒嗪、嘧啶、口比 嗪、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、 吲哚、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、异吲哚、苯并[C]噻吩、异苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、1,2，3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、噁二唑或噻 二唑。烷基指直链或支链的饱和烃基，其选自甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。环烷基指环状的饱和烃基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、 环己基或环庚基。令人惊奇的是，式(I )化合物当R为芳杂环时比R,为烷基时抗 血栓的效果更好。本专利技术所述的式(I )化合物由式(II)化合物或其异构体或盐 与式(III)化合物反应制得，(II) (III) 其中式(II)化合物、式(III)化合物中的&、 R2、 X如式(I )化合物中所定义；所述方法包括将式(II)化合物溶于有机溶剂中，加入式(III) 化合物，冷却下分批加入氢化钠，使其发生反应，得到目标化合物， 如果有必要可以通过常规方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。本专利技术所述的式(I )化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、 消旋物、对映异构体可用于制备能预防和治疗血栓和栓塞的药物。本专利技术所述的式(I )化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、 消旋物、对映异构体在作为上述疾病的治疗或预防药物使用时，可以 将其与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶 囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂等非口 服方式给药。具体地，本专利技术涉及一种如式(I )所示的化合物、其药学上可 接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中，&是芳杂环；优选包含1至4个选自N、 O或S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述芳杂环任选被选自下述的基团取代卤素、(d—4)垸基、 (C3.7)环烷基或(C3.7)环垸基-(d—4)烷基-，其中所述垸基、环烷基或环烷 基垸基任选被卤素或羟基取代；所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(d-4)垸基、(C3-7)环烷基、(d-4)烷氧基、(C3—7)环垸氧基、(d-4)酰氧基、硝基、氨基或氰基的基团取代的苯环稠合；进一步优选地， R,为呋喃-2-基；R2选自烷基、环烷基、垸氧基或环垸氧基，优选(CM)烷基、(C3.7) 环垸基、(CM)烷氧基或(C3-7)环垸氧基；进一步优选地，R2为环丙基或甲氧基；X是卤素，优选氟、氯或溴；进一步优选地，X为氟或氯。进一歩，本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法，其特征为式(II) 化合物或其异构体或盐与式(III)化合物在有机溶剂中，在碱存在下 反应得到式(I)化合物(II) (III) 。进一歩，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I )化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物和药学上可接受的载体。进一步，本专利技术涉及式(I )化合物在制备预防和治疗血栓和栓塞药物中的用途。具体实施例方式优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。 縮写DMF: 二甲基甲酰胺 ADP: 二磷酸腺苷 PRP:富血小板血浆 PPP:贫血小板血浆制备实施例1 2-呋喃甲酸酐的制备将2-呋喃甲酸(6.7g)、三乙胺(6.1 g)溶于乙酸乙酯(100ml) 中，在冰水浴冷却下分批加入三光气(3.0 g)，搅拌0.5小时后室温搅 拌1小时。过滤并用乙酸乙酯冲洗，滤液浓縮至干。加入异丙醚(50ml)， 搅拌，过滤并用少量异丙醚冲洗，烘干得到白色固体4.8g，熔点70 72°C，收率77.9%。实施例12-(2-呋喃甲酰氧基)-5-(a-环丙基羰基-2-氟节基)-4,5,6,7-四氢噻吩 并[3,2-c]吡啶的制备7将5-((x-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c] 吡啶(0.3 g)溶于DMF (2ml)，加入2-呋喃甲酸酐(0.37 g)，冰水浴 冷却下分批加入60%氢化钠(0.1 g)，室温下搅拌3小时。加入乙酸乙 酯(50ml)、磷酸二氢钾溶液GOml)，然后分液，水层用乙酸乙酯(20 ml)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mlx3)和水(20 ml)冲洗，干燥，浓縮至干得油状物0.6g。采用硅胶柱层析分离得到 白色固体0.28 g，收率72.7%。 MS(m/z): 426[M+l]+。 'HNMR(CDCl3)S: 0.842(m， 2H), 1.021(m, 2H)， 2.279(m， 1H), 2細(m, 4H)， 3,543(dd, 2H)， 4.826(s, 1H), 6.390(s, 1H)， 6.561(m, 1H), 7.077 7.348(m, 4H), 7.474(m， 1H), 7.649(s, 1H)。实施例22-(2-吡啶甲酰氧基)-5-(ot-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6，7-四氢噻吩 并[3,2-c]吡啶的制备制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为2-吡 啶甲酸酐。MS(m/z): 437[M+l]+。实施例32-(3-吡啶甲酰氧基)-5-(ct-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5,6,7-四氢噻吩 并[3,2-c]吡啶的制备制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为3-吡 啶甲酸酐。MS(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｒ↓［１］是芳杂环；　Ｒ↓［２］选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；　Ｘ是卤素。

【技术特征摘要】
1、一种如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物其中，R1是芳杂环；R2选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；X是卤素。2、 如权利要求1所述的化合物，其中，R,是包含1至4个选自N、 O或S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述芳杂环任选被选自下述的基团取代卤素、(C,4)垸基、(C3-7)环垸基或(C3-7)环垸基-(d-4)烷基-，其中所述烷基、环烷基或环垸基垸基任选被卣素或羟基取代；所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(d-4)垸基、(C3-7)环烷基、(Cm)院氣 基、(Cw)环烷氧基、(d-4)酰氧基、硝基、氨基或氰基的基团取代的苯环稠合；R2选自(C,-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，吴雪松，
申请(专利权)人：连云港恒邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]