一种氨溴索衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，即式（Ⅰ）的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐、其药物组合物和其在医疗中的用途；式（Ⅰ）中，Ｒ如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，以其及在祛痰药物 中的应用。
技术介绍
氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基] 环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比 溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US3536713上发表， 该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration 51 Suppl.l,37(1987)上发表。目前盐酸盐氨溴索已在许多国家如美国、 英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸道系统疾病，临床效果优良， 几乎无毒副作用。临床试验证明该品可调节浆液与粘液的分泌，促 进肺部表明活性物质的合成，加强纤毛摆动，使咳痰变得容易。该品 也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌 及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。盐酸氨溴索可提高肺部功能指标， 预防呼吸道感染。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排 痰功能不良的急慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气 管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预 防治疗和辅助治疗，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难，以及早产 儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2-3小时，其制剂主要有片 剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于 盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定 限制。本专利技术通过研究发现，将氨溴索中的羟基通过共价键与氨基酸中 的羧基成酯，所得到的衍生物及其盐具有非常好的水溶性，并且在人 体内可迅速转化为氨溴索，生物利用度较盐酸氨溴索高，为氨溴索理想的前药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供氨溴索的衍生物，或其药学上可接受的盐， 具有如下式I结构其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯，所述氨基 酸优选为L-丙氨酸和L-缬氨酸。所述的盐为各种有机酸或者无机酸与 结构I所示化合物的氨基形成的一分子或者两分子或者三分子盐，优选 的为2分子盐。所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石 酸，优选的为甲磺酸，所述的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等。药物的水溶性对其口服生物利用度影响很大，盐酸氨溴索水溶性 不理想，而上述结构的化合物具有很好的水溶性。试验表明上述化合 物的口服生物利用度和血药峰浓度较盐酸氨溴索高。一方面，本专利技术的另一 目的在于提供一种制备本专利技术式I化合物 的方法，具体而言，本专利技术提供一种制备本专利技术式I化合物的方法，其 中以式II化合物为起始物，与氨基被保护的氨基酸在縮合剂以及催化 剂存在下縮合，经还原剂还原所得的縮合产物，再在脱保护剂存在下 脱去氨基保护基。氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式II化合物在缩 合剂以及催化剂存在下縮合，经还原剂还原所得的縮合产物，再在脱 保护剂存在下脱去氨基保护基，其中PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或 4-甲氧基苄基。具体实施路线如下6<formula>formula see original document page 7</formula>此处的保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基 碳酰亚胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl); 更佳的为DCC;所用的催化剂为4-DMAP;所用的还原剂为KBH4或 NaBH4，优选的为KBH4;脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟 醋酸与有机溶剂的混合溶液。另一方面，本专利技术的再一目的在于提供一种制备式I化合物的方 法，其中，以式m化合物为起始物，在缩合剂和催化剂存在下，与氨 基被保护的氨基酸縮合，所得的缩合物脱去保护基。氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式III化合物在 縮合剂以及催化剂存在下縮合，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。具体实施路线如下<formula>formula see original document page 7</formula>其中，PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄基，其中保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的縮合剂为N，N-二环己基碳酰亚 胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)，优选的 为DCC;所用的催化剂为4-DMAP;脱保护基的条件为酸性条件，优 选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。具体实施例方式下例实施例将更加详细地说明本专利技术，但不能理解为对本专利技术的 限制。实施例一L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐具体实施方式如下第一步反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇氢氧化钠0.16g(4mmo1)溶于10ml水中，力Q THF 10ml，加氮溴 索U34 g(3 mmol)，冷却至0-5°C ，滴加二碳酸二叔丁酯0. 87g (4 mmol)， 滴毕保温搅拌6小时，反应液加乙酸乙酯30 ml搅拌，分出有机层， 水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物1. 3 g， ESI-MS (m/z): 501.01([M+Na])。第二步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲 基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇]酯反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇3.0 g(6.28 mmol)， N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.4 g(7.5 mmol)溶于50 ml干燥 二氯甲烷中，冷却至0-5°C，加入N，N-二环己基碳酰亚胺1.55 g(7.5 mmol)和4-二甲氨基吡啶0.3 g(2.5 mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤， 滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，得无色油状物4.0g， ESI-MS (m/z): 672.10([M+Na])。第三步L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐上述油状物溶于30 ml 二氯甲垸中，20-25。C下滴加10 ml三氟醋 酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH-8，分出有机 层，水层用30 ml 二氯甲垸提取一次，合并有机层，水洗，盐水水， 硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，残余物油状物加异丙醇20 ml溶解，滴加 甲烷磺酸至pH二3，析出固体，搅拌l小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.2 g，卿:24(TC(分解)，ESI-MS (m/z): 450.03 ([M+H])'H醒R (DMSO-d6，400M) S: 1.40(d，3H)， 1.52(m,4H), 2.06(dd,4H), 2.33(s,3H)， 2.51(s，3H)， 4.07(m,lH)， 4.15(s，2H), 4.74(m,lH), 7.46(d，lH)， 7.66(d,lH), 8.27(brs，2H)实施例二具体实施方式如下第一步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲 基)氨基]环己醇頂旨反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇3 g(8 mmol)， N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐　＊＊＊　Ⅰ　其中，Ｒ为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯。

【技术特征摘要】
1、一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为L-丙氨酸或L-缬氨酸。3. —种制备权利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于 以式II化合物为起始物，II与氨基被保护的氨基酸在縮合剂以及催化剂存在下缩合，经还原 剂还原所得的縮合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中， 氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基节基。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的氨基酸的氮基 保护基为叔丁氧羰基。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的縮合剂为N,N-二环己基碳酰亚胺或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐。6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。7. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于:所述的还原剂为KBH4 或NaBH4。8. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的脱保护剂为三氟醋酸。9. 一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，钟慧娟，吕爱锋，
申请(专利权)人：连云港恒邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]