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C环氢化青藤碱衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号:4086427 阅读:269 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术公开了一种C环氢化青藤碱A环1位引入卤素、碳碳双键取代基、异噁唑啉杂环取代基的衍生物及其合成方法和应用。本发明专利技术的C环氢化青藤碱衍生物是以青藤碱为母体,通过合成技术(包括微流控合成),在青藤碱1位通过Heck反应和1,3-偶极环加成反应生成青藤碱衍生物。所得化合物具有较好的抗炎活性,具有用于关节炎,风湿性关节炎及其抗炎药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及青藤碱衍生物及其制备方法和应用,具体涉及C环氢化青藤碱衍生物 及其制备方法和应用。
技术介绍
青藤碱[(9 α,13 α,14 α ) -7,8-didehydro-4-hydroxy-3, 7-dimethoxy-17_meth yl-mophinan-6-one, Sinomenine]是从防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎中提取的一种 异喹啉类生物碱,青藤碱及其衍生物具有镇痛镇静、镇咳局麻、降血压、抗炎作用,为植物中 很强的组织胺释放剂,在临床上被应用于治疗风湿性和类风湿性关节炎;动物实验提示在 休克和器官损害中有保护作用。其结构式如下通过对青藤碱的结构修饰,合成结构新颖、筛选活性更高的衍生物是药物化学目 前研究的热点之一。如陈磊等“微生物转化合成羟基化青藤碱及其条件优化”(北京中医 药大学学报2008/10);康姚洁等“青藤碱对高糖处理下的血管内皮细胞功能的影响”(第 四军医大学学报2009/21);王毅等“青藤碱对人外周血⑶4+T淋巴细胞增殖和细胞内Ca2+ 浓度影响的体外研究”(中华细胞与干细胞移植2009/01);吴敏等“青藤碱与卡钼对宫颈 癌Hela细胞增殖的协同抑制研究”(实用妇产科杂志2009/08);褚建波等“青藤碱凝胶 剂透皮吸收的研究”(中国现代应用药学2009/08);邓艳平等“盐酸青藤碱缓释组合微丸 系统的研究”(中国药科大学学报2009/03)。从目前的研究成果来看,对C环结构改造的 比较多,如国内的李玉峰等“从青藤碱制备具有(+)-C-Normorphinan骨架的化合物”(有 机化学2009/02),对C环进行了缩环研究;国外的Cantrell,G. L.等“Process for the preparation of 6-hydroxymorphinan compounds from 6-ketomorphinans (U. S. Pat. App 1. Publ.,2009312552,17 Dec 2009),在青藤碱 C 环的 6 位生成了一个羟基;Whittall, J.等Production of (+)-morphine from (-)-sinomenine (Brit. UK Pat.Appl., 2392670,IOMar 2004),把青藤碱C环的碳碳双键还原成了碳碳单键;Hitotsuyanagi,Y.等 Syntheses of Antitumor Morphinane Alkaloids, Sinococuline and 6-epi_,7-epi_, and 6-epi-7-epi-Sinococuline, from Sinomenine (Journal of Organic Chemistry, 60 (14),4549-58 ; 1995),也报道了青藤碱C环和A环4位羟基的结构修饰。对A环的结构 修饰,目前主要都集中在4位羟基上,杨健等“青藤碱衍生物的合成及其镇痛抗炎作用定量 构效关系”(武汉大学学报2009/01),以青藤碱为先导化合物,在其A环4位酚羟基进行酰 化、醚化合成了七种青藤碱衍生物。对青藤碱D环的结构修饰也有报道,比如17为N原子 的烃基化、磺酰化(CN. 1785976A ;CN. 1785977A ;CN. 1962638A)。对A环1位的结构修饰研 究的不多,除了罗娟等(CN. 1948291A ;有机化学2007/05),对1为进行了大量的胺甲基化修 饰外,没见其他系统的研究报道。因此对青藤碱A环1位的结构修饰还有很大的空间,而利 用目前热门的微流控合成技术对青藤碱的结构修饰至今更未见报道。
技术实现思路
专利技术目的针对现有技术中存在的不足,本专利技术的第一个目的是提供一种青藤碱 A环衍生物,第二个目的是提供这种青藤碱A环衍生物的制备方法,第三个目的是提供这种 青藤碱A环衍生物的应用。技术方案为了实现上述专利技术目的,本专利技术采用的技术方案如下一种C环氢化青藤碱衍生物,结构如下本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
一种C环氢化青藤碱衍生物,其特征在于,结构如下其中,R为I、其中R2为H、或C1~8的烷基;R3~R7为相同或不同的下列取代基H、甲基的C1~4的烷基、甲氧基的C1~4的烷氧基、氯、溴、碘。FSA00000251839400011.tif,FSA00000251839400012.tif2.一种制备权利要求1所述的C环氢化青藤碱衍生物的方法,其特征在于,包括首先 以青藤碱为母核,锌汞齐还原成C环氢化青藤碱,与N-碘代丁二酰亚胺反应,得到1位碘取 代的C环氢化青藤碱;在醋酸钯催化下与丙烯酸酯进行Heck反应,生成1位碳碳双键取代 的C环氢化青藤碱衍生物。3.一种制备权利要求1所述的C环氢化青藤碱衍生物的方法,其特征在于,包括以下步骤1)首先以青藤碱为母核,锌汞齐还原成C环氢化青藤碱,与N-碘代丁二酰亚胺反...

【专利技术属性】
技术研发人员:金杰李建新
申请(专利权)人:南京大学
类型:发明
国别省市:84

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