本发明专利技术涉及一类新型的具有Ｄ２和５－ＨＴ２ａ双重活性的Ｎ－芳基哌嗪类化合物，其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，及其在治疗精神类疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新型的具有D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪类化合物，以及 含有这类化合物的药物组合物及其在治疗精神类疾病中的用途。
技术介绍
精神类疾病是一种神经系统紊乱性疾病，其主要类型为精神分裂症。精神分裂症 的临床表现可分为阳性症状和阴性症状两种。阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂等，阴性症 状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的经典抗精神病药，如奋乃静、氟哌啶 醇等对精神分裂症阳性症状的疗效优于阴性症状，他们作用的机理是对多巴胺D2受体有强 力作用，但对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致锥体外系不良反应。 因而寻找一类既能改善精神病患者的阳性症状又能改善阴性症状的精神病药物是药学领 域的主要研究方向。目前上市的非经典抗精神病药物，如奥氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、阿立哌唑 等可以选择性阻断脑内多巴胺传导通路，以及阻断或部分阻断5-羟色胺受体，包括5-HT2a、 5-HT2。、5-HTla受体，即非经典抗精神病药是D2/5HT2a双重抑制剂，因而可以改善阴性症状， 且减少了锥体外系症状等副作用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供式(I)所示化合物，或其药学 上可接受的盐 其中，η为1-6的整数，R1、R2选自H、卤素、CV6烷基或Cp6烷氧基，R3选自H、羟基、CV6烷基或Cp6烷氧基，A选自下列结构 上述通式中，η优选为2-4的整数；&、&优选为卤素，最优选为氯；R3优选为H。上述化合物也可用药学上可接受的盐的形式使用，这些盐包括无机酸盐和有机酸 盐，其中无机酸盐选自但并非限定以下种类盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；有机酸盐 选自但并非限定以下种类马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。上述化合物的制备通法如下1)在碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应得式(IV)化合物 2)在碱存在下，式(IV)化合物与式(V)化合物反应得式I化合物 其中，AjpRyRyn如式(I)中所定义。上述反应都在碱存在下进行，所用碱选自 有机碱或无机碱，优选无机碱，选自但并非限定以下种类碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸 铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，更优选碳酸钾。制备上述化合物所需用到的中间体大多市场上可购得，其余需自制的中间体在实 施例中阐述。本专利技术公开的化合物对D2和5HT2a具有双重作用，因而可做为治疗抗精神病的潜 在药物。具体实施例方式将以下列实施例更好地阐述本专利技术，但本专利技术不局限于下列实施例。实施例13-乙基]_6，7，8，9_ 四氢 _2_ 甲基 _4H_ 吡 啶并嘧啶-4-酮的制备将N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.68、2讓01)、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四 氢-2-甲基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮(0. 5g、2. 2mmol)和碳酸钾(0. 91g、6. 6mmol) 和DMF(IOml)投入到反应瓶中，于100°C搅拌反应4小时。将反应液放冷后倒入水中，乙酸 乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，柱层 析纯化得标题化合物0. 33g。ESI-MS (m/z) :422· 36 (Μ+Η)，1H NMR (CDCl3, 400Μ) δ 1· 85—1. 97 (m，4Η)，2· 30 (s，3Η)，2· 55—2. 59 (m，2Η)， 2. 75-2. 87 (m, 8H)，3. 09 (t,4H)，3. 93 (t, 2H)，6. 95 (m, 1H)，7. 13 (m, 2H)实施例23-丙基]_6，7，8，9_ 四氢 _2_ 甲基 _4H_ 吡 啶并嘧啶-4-酮的制备制备方法同实施例1，不同之处在于将反应原料由3-(2_氯乙基)-6，7，8，9_四 氢-2-甲基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮(0. 5g)改为3-(3-氯丙基)-6，7，8，9-四 氢-2-甲基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮(0. 53g)。ESI-MS (m/z) :436· 2 (Μ+Η)实施例33-丁基]_6，7，8，9_ 四氢 _2_ 甲基 _4Η_ 吡 啶并嘧啶-4-酮的制备制备方法同实施例1，不同之处在于将反应原料由3-(2_氯乙基)-6，7，8，9_四 氢-2-甲基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮(0. 5g)改为3-(4-氯丁基)-6，7，8，9-四 氢-2-甲基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮(0. 56g)。ESI-MS (m/z) :450· 5 (Μ+Η)实施例45-乙基]_6_ 氯 _1，3_ 二 氢-吲 哚-2-(2Η)-酮的制备将Ν-(2，3_ 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0. 6g、2mmol)、5-(2-氯乙基)-6_ 氯-1，3-二 氢-吲哚-2-(2Η)-酮(0. 5g、2. 2mmol)和碳酸钾(0. 91g、6. 6mmol)和 DMF(IOml)投入到反 应瓶中，于100°C搅拌反应4小时。将反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用 水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得淡红色粉末状的标题化合 物0. 6g，mp 236°C οESI-MS (m/z) :424· 35 (M+H)实施例55-丙基]_6_ 氯 _1，3_ 二 氢-吲哚-2-(2H)-酮的制备制备方法同实施例4，不同之处在于将原料由5- (2-氯乙基)-6-氯-1，3- 二氢-吲 哚-2- (2H)-酮(0. 5g)改为 5- (3-氯丙基)-6-氯-I，3- 二氢-吲哚-2- (2H)-酮(0. 53g)。ESI-MS (m/z) :438· 2 (M+H)实施例65-丙基]_6_ 氯 _1，3_ 二 氢-口引 哚-2-(2Η)-酮的制备制备方法同实施例4，不同之处在于将原料由5- (2-氯乙基)-6-氯-1，3- 二氢-吲 哚-2- (2Η)-酮(0. 5g)改为 5- (4-氯丁基)-6-氯-I，3- 二氢-吲哚-2- (2H)-酮(0. 56g)。 ESI-MS (m/z) :452· 6 (M+H)实施例7N-乙基]六氢邻苯二甲酰亚胺的制备N-(2-溴乙基)六氢邻苯二甲酰亚胺将六氢邻苯二甲酰亚胺(1.53g、10mmOl)、l，2-二溴乙烷(8.6ml、0. lmol)、碳酸钾 (2g、15mmol)和DMF(20ml)投入到反应瓶中，于55°C搅拌反应5h。反应液减压浓缩，向残余 物中加入乙酸乙酯和水，分出有机层，用盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩除去 溶剂，得油状的目标化合物-.2. 6g。N-乙基]六氢邻苯二甲酰亚胺将上述油状物N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2g、6. 7mmol)、碳酸钾(1. 38g、 lOmmol)和DMF(30ml)投入到反应瓶中，于80°C搅拌反应8h。反应液放冷后倒入水中，乙 酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩 余物中加入异丙醇搅拌lh，析出固体，过滤，烘干得白色固体状的标题化合物-.2. lg, mp 115-117°C。ESI-MS (m/z) :410· 34 (M+H)1H NMR (CDCl3, 400M) δ 1. 49 (本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： ｎ为１－６的整数， Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基， Ｒ↓［３］选自Ｈ、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ａ选自下列结构： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，唐家邓，
申请(专利权)人：连云港恒邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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