一种卡托普利生物粘附型缓释胶囊的制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备卡托普利生物粘附型缓释胶囊的方法：将氨基多糖溶解后与卡托普利原料药混合，倾入到分散相中，向其中加入乳化剂等溶液，高压均质，喷雾干燥，通过控制体系酸碱度、进出风温度、进料流量等，即得到粉末微球，过筛后与粘合剂等混合均匀，制粒，真空干燥，装入空心胶囊，包装即得本发明专利技术产品。本发明专利技术的突出特点是：该技术方法具有操作工艺简便稳定、原料来源丰富等优点；本发明专利技术的重要意义还在于缓释胶囊制备中采用了具有粘附、缓释双重作用的辅料，结果使胶囊性能更加稳定，克服了突释现象；本发明专利技术采用的材料具有良好的生物相容性、可降解性等特点；本发明专利技术有望开发一种防治心血管疾病的理想药物，具有良好的研究开发应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于新药研发领域一种卡托普利生物粘附型缓释胶囊的制备方 法.
技术介绍
卡托普利(C即topril，C即)为血管紧张素I转化酶抑制剂，临床上广泛用于 高血压和充血性心力衰竭的治疗.目前，临床常用的是水溶性Cap的糖衣片或普通片，由于 其生物半衰期仅为1. 9h，需要日服3-4次，当摄入总量达到37. 5 75. 0mg时作用仅可维持 6 8h，单剂量po 50mg，峰浓度可达600ug/L以上，而其治疗浓度为50 y g/L.这种较大的 波峰波谷差异可能是引起眩晕、头疼、肠胃道紊乱等不良反应的主要原因，因此，为减轻C即 不良反应，提高C即防治心血管疾病的疗效，迫切需要尽快研制C即的缓释制剂. 近年来，国外尝试了大量的研究工作，有些还申请了专利，但大多仅限于体外研 究，临床数据不充分，实际应用效果尚无定论，国内这方面的研究基本集中于Cap在传统缓 释材料下的释放特性研究，但由于Cap易溶于水，释放较难被阻滞，制成的缓释剂应用过程 中易出现突释现象，PH值的微小改变就会导致明显的准一级分解反应，C即在小肠的偏碱 性环境中不稳定，易分解成不同的代谢物，在胃肠道的靶区域定位困难，并表现不同的吸收 类型，有些部位为主动运输，有些部位则需载体蛋白协助，吸收易受食物的影响而使药物的 生物利用度下降，不易制成缓释剂，因此，迄今研制理想的Cap缓释系统仍是现代药剂学热 点之一 . 有文献报道利用微晶纤维素醋酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、三聚磷酸钠制备薄膜包衣 缓释片，利用水凝胶制备脉冲控释系统以及采用复凝聚法以不同粘度的乙基纤维素制备微 囊释药系统等，但由于存在胃肠道滞留时间较短，不能在胃肠道吸收区域进行长时间的药 物定位释放，大量药物在胃肠道下部释放，药物吸收不充分，且药物在小肠下部的碱性环境 下不稳定，易分解，导致生物利用度降低，疗效下降等，至今未见临床应用研究报道.此外， 尚有文献报道使用水不溶性聚合物加一些疏水性的填充物的缓释材料制备Cap缓释剂，也 有文献报道一种飘浮在胃肠道内的流动平衡系统，还有根据粘附系统假说制备的Cap缓释 给药系统，其目的在于提高系统在胃肠道有效吸收部位的滞留时间，以增加Cap的生物利 用度，提高疗效，但由于试验结果主要基于体外试验其体内实际应用效果尚有争议. 很难想象不能维持足够的胃肠道滞留时间和稳定性的缓释释药系统能够产生满 意的生物利用度，更难想象不能确实解决水溶性药物突释问题的缓释释药系统具有令人满 意的体内效应.因此，我们认为研制Cap缓释给药系统，在有效控制Cap释放速度、克服水 溶性药物突释倾向的同时，必须保证Cap在肠道运行中的稳定性及足够的胃肠滞留时间。 鉴于以上考虑本专利技术采用新方法研究制备了卡托普利生物粘附型缓释胶囊，该发 明对于提高C即防治心血管疾病效果、降低不良反应、克服突释现象并为开发理想的水溶 药物缓释系统提供了新的制造技术，具有巨大的社会效益及经济效益.
技术实现思路
该专利技术的目的是提供一种以氨基多糖衍生物为主要载体辅料制备生物 粘附型缓释胶囊的方法，以弥补已有技术的不足. 本专利技术主要采用氨基多糖(chitosan)衍生物和Cap为原料，其具体方法是先将氨 基多糖衍生物溶解，在搅拌条件下将氨基多糖衍生物溶液和Cap原料药混合后，倾入到分 散相溶液中，并向其中加入乳化剂等溶液，高压均质充分乳化，真空脱泡，导入喷雾干燥制粒机，通过控制反应温度、体系酸碱度、均质压力和乳化和脱泡时间以及喷雾干燥制粒机进 风温度、出风温度、进料流量、进样温度等，即得到卡托普利缓释粉末微球，过筛之后与具有 生物粘附和药物缓释双重作用载体辅料、粘合剂混合均匀，再用75%乙醇作湿润剂制成颗 粒，经低温真空干燥，装入1号空心胶囊，包装即得本专利技术产品. 本专利技术具有操作方便，制备技术工艺简便稳定和制造成本低廉等优点.本专利技术对 原材料有广泛的适用性，所有具有游离氨基的甲克质衍生物均可以适用.因此，本专利技术的 原料来源十分广泛.本专利技术的重要意义还在于卡托普利生物粘附型缓释胶囊制备中采用 了具有生物粘附和药物缓释双重作用和易于糖蛋白寡糖联上的糖残基形成氢键、产生较强 的粘液凝胶网状结构、与胃粘膜糖蛋白具较强的粘附作用.的载体辅料，结果使制备的胶 囊性能更加稳定，胃粘附性更强，达到胃内Cap定位释放，克服了水溶性药物缓释制剂易出 现的突释现象.本专利技术采用的材料安全无毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解 性、成膜性能好等特点.本专利技术有望开发一种治疗和预防心血管疾病的理想药物，具有良 好的研究和开发应用前景.因此，该专利技术技术具有很好经济开发潜力. 具体实施例方式本专利技术采用氨基多糖(chitosan)衍生物为原料，先溶解得到氨 基多糖衍生物的溶液，氨基多糖衍生物溶液的浓度是4% _12%，可使用脱乙酰度范围是 50% _98%，分子量为20， 000Da-2， 000， OODa的氨基多糖及其衍生物，Cap的添加量是氨 基多糖的0. 1-6倍，在搅拌条件下将氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料药混合，倾入到 分散相中，混合液体积可以是分散相的1/6-1/24，向其中加入乳化剂，高压均质充分乳化， 真空脱泡，导入喷雾干燥制粒机，通过控制反应温度、体系酸碱度、搅拌速度和乳化和脱泡 时间以及喷雾干燥制粒机进样温度、进样流量、进风温度、出风温度，即得到卡托普利缓释 粉末微球，过筛之后与具有生物粘附和药物缓释双重作用载体辅料、粘合剂混合均匀，再用 75%乙醇作湿润剂制成颗粒，经低温真空干燥，装入1号空心胶囊，包装即得本专利技术产品. 氨基多糖、C即混合溶液的酸碱度可以是pH l-12，均质压力可以是10-50MPa，均 质时间可以是30-120s，为了使混合溶液充分乳化，均质压力可以是40-70mpa，均质时间可 以是90-180s，反应温度可以是5-60°C ，脱泡时间5-10min，为了使溶液充分脱泡，脱泡时间 可以延长到8-15min. 考虑到Cap遇热易氧化、水溶性较高，缓释胶囊制剂易于出现药物突释现象，采用 了具有生物粘附和药物缓释双重作用和易于糖蛋白寡糖联上的糖残基形成氢键、产生较强 的粘液凝胶网状结构、与胃粘膜糖蛋白具较强的粘附作用.的载体辅料，使胶囊性能更加 稳定，具有生物粘附和药物缓释双重作用载体材料可以是微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基纤维素(EC)、 羟乙基纤维素(HEC)，添加量可以是1 : 3-1 : 5;所使用的调节pH的试剂可以是10X碳酸 氢铵，也可以是氢氧化钠、氨水、氢氧化钾，盐酸，醋酸；所使用的分散相可以是稀盐酸溶液， 也可以是醋酸溶液；所使用的乳化剂可以是吐温80，也可以是司盘、十二烷基硫酸钠.所使 用的粘合剂可以是PVPK30、卡波姆、羧甲基纤维素. 喷雾条件进样温度可以是10-7(TC，进样流量可以是50-500ml/min，进风温度可 以是100-300。C，出风温度可以是10-100。C . 喷雾干燥方式得到的缓释粉末微球过筛之后与具有生物粘附和药物缓释双重作 用载体辅料、粘合剂混合均匀，再用75%乙醇作湿润剂制成颗粒，经低温真空干燥，装入14号空心胶囊，包装即得本专利技术产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡托普利生物粘附型缓释胶囊的制备方法。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋益民，杨青，周莉，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]