本发明专利技术涉及新的Ｏ－去甲基－文拉法辛的谷氨酸盐及其制备方法，还涉及含有该盐及药物上可接受的载体的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的0-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐及其制备方法，该盐的与药物上可 接受的载体的药物组合物。0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐是用于治疗各种抑郁症的0-去 甲基-文拉法辛的可药用的盐。0-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄 取抑制剂，用于治疗各种抑郁症，其化学名称为4-苯酚。美国专利No. 4，535，186列举了其富马酸盐；美国专利No. 2004044241公开了其 琥珀酸盐；美国专利No. 2003236309公开了其甲酸盐。适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影 响其作为药物的适当性。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了 0-去甲基_文拉法辛的新的盐，即0-去 甲基-文拉法辛谷氨酸盐。0-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的结构式如下 其中0-去甲基_文拉法辛包括外消旋混合物及其立体异构纯形式。谷氨酸包括D-谷氨酸、L-谷氨酸混合物及其立体异构纯形式。0-去甲基_文拉法辛谷氨酸盐具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸水 以方便制备、良好的溶解性、渗透性和生物利用度。本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸 盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。 本专利技术还提供了制备F去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的方法，可以通过使化学计量的谷 氨酸与F去甲基-文拉法辛游离碱接触来制备，所述接触在50-80oC，于乙醇、丙醇、水中进行。进一步，本专利技术涉及0-去甲基_文拉法辛的谷氨酸盐在制备抗抑郁药物中的用 途，还涉及包含0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐作为活性成分以及药学上可接受的载体的 药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。具体实施例方式0-去甲基_文拉法辛谷氨酸盐可通过下面的实施例来制备，但不限定于下述方
技术介绍
法。实施例1将0-去甲基-文拉法辛游离碱(8. 146g,30. 93mmol)溶于热的乙醇(160ml)中。 将L-谷氨酸(4. 778g,32. 47mmol)加入到纯化水(100ml)中，加热至80°C，加入上述0-去 甲基_文拉法辛游离碱的热乙醇溶液，搅拌至全部溶解，继续搅拌15分钟，冷至室温，滤除 不溶物，减压除去溶剂，加入乙醇(80ml)，搅拌均勻，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥 得0-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐10. 7g。熔点182. 5 183. 5°C (熔融同时分解)。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 9. 2 8. 8 (bs，2H)，7. 00 6. 97 (d，2H)，6. 67 6. 64(d，2H) ,3. 27 3. 24 (t，1H)，3. 05 2. 99 (dd，1H)，2. 75 2. 71 (t，2H)，2. 43 2. 33 (m, 2H)，2. 17 (s,6H)，1. 6 0. 8 (m, 12H)实施例2将0-去甲基-文拉法辛游离碱(8. 146g,30. 93mmol)溶于热的丙酮(200ml)中。 将L-谷氨酸(4. 778g,32. 47mmol)加入到纯化水(100ml)中，加热至50°C，加入上述0-去 甲基_文拉法辛游离碱的热丙酮溶液，搅拌至全部溶解，继续搅拌15分钟，冷至室温，滤除 不溶物，减压除去溶剂，加入乙醇(100ml)，搅拌均勻，过滤，真空干燥得0-去甲基-文拉法 辛-L-谷氨酸盐9. 4g。实施例3对按照实施例1制备出的0-去甲基_文拉法辛谷氨酸盐进行溶解性、稳定性测 定，同时对照0-去甲基-文拉法辛丁二酸盐(按照CN1501909制备)检测相关性质。1、溶解度按中国药典2005年版二部凡例试验。称取研成细粉的供试品，置于25°C 士 2°C—定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇 30秒；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见下表1。表1 溶解性检测结果 结论本专利技术化合物0-去甲基_文拉法辛-L-谷氨酸盐比0-去甲基_文拉法辛 丁二酸盐的溶解性更好。2、稳定性试验加速试验将本品置于特定包装材料(两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂， 外用SP复合膜袋封口包装)中，于(40°C，RH75%)条件下放置1个月，检测其有关物质， 测定结果见表2。长期试验将本品置于特定包装材料(两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂，外用SP复合膜袋封口包装)中，于(25°C，RH60%)长期放置，1个月，检测其有关物质，测 定结果见表2。表2 稳定性试验结果 结论加速、长期稳定性试验的1个月数据表明本专利技术的0-去甲基_文拉法 辛-L-谷氨酸盐非常稳定，基本无降解。权利要求如下式所示的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐。F2009101292720C0000011.tif2.根据权利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐，其中所述O-去甲基-文 拉法辛包括外消旋混合物及其立体异构纯形式。3.根据权利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐，其中所述谷氨酸是立体异 构纯的形式或D-谷氨酸和L-谷氨酸的混合物。4.包含如权利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐作为活性成分以及药学 上可接受的载体的药物组合物。5.制备权利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐的方法，通过使化学计量的 谷氨酸与O-去甲基-文拉法辛游离碱接触。6.根据权利要求5所述方法，其中所述接触在乙醇、丙酮、水中进行。7.如权利要求1-3任一项所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐在制备抗抑郁药物 中的用途。8.如权利要求4所述的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。全文摘要本专利技术涉及新的，还涉及含有该盐及药物上可接受的载体的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。文档编号C07C213/08GK101851165SQ20091012927公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日专利技术者吴雪松, 岑均达 申请人:连云港恒邦医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式所示的Ｏ－去甲基－文拉法辛的谷氨酸盐。＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，吴雪松，
申请(专利权)人：连云港恒邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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