一种肝癌靶向肽／聚氧乙烯／二乙三胺五乙酸杂化配体，具有以下结构，式中，Ｒ↓［４］为图示结构，Ｒ↓［３］为图示结构和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－之一，Ｒ↓［２］为烷基、环烷基或芳环，Ｒ↓［１］为烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－或环烷基，ｍ为２～１０的整数，ｎ为４５～２２４的整数，ｘ代表重复单元个数，其平均值为１～１０，Ｒ↓［６］为偶联剂残基－肝癌靶向肽，所述的偶联剂为３－马来酰亚胺苯甲酸－Ｎ－琥珀酰亚胺酯，Ｒ↓［６］的结构式为图示结构，Ｒ↓［７］为肝癌靶向多肽ＮＨ↓［２］－Ａ－Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｔ－Ｐ－Ｓ－Ｌ－Ｅ－Ｔ－Ｔ－Ｐ－Ｃ－ＣＯＯＨ或ＦＡＭ－Ａ－Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｔ－Ｐ－Ｓ－Ｌ－Ｅ－Ｔ－Ｔ－Ｐ－Ｃ－ＣＯＯＨ除巯基外的残基。该配体的合成路线：（ａ）制备粗制品；（ｂ）纯化粗制品，得精制品。有靶向性、半衰期长、弛豫率高、用量少、造影图像清晰、毒性低和对肝癌进行检测效果好的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于医学化学及其合成的
技术介绍
具有靶向性的、半衰期长的、弛豫率高的造影剂是近年来的研究热点。这种造影剂可以使待检测器官成像清晰，对临床磁共振检测和病情的诊断有益。在生命科学领域里，靶向多肽及靶向药物是否对特殊器官或病变部位具有靶向性，基因治疗方法的早期安全性评估等方面都需要更科学的检测跟踪方法，用磁共振成像可以无需杀死实验动物，长时间跟踪，所以半衰期长、弛豫率高的造影剂已成为一种必不可少的关键药剂。另一方面，大多数多肽、蛋白质、DNA等生化药物具有非常快的代谢速度(plasma clearance)，并且能够被免疫，所以需要经常注射以确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度。这些靶向药物可以与高分子造影剂通过共价键结合，这样高分子既延长造影剂的半衰期、又延长了靶向药物的半衰期、同时又可以进行跟踪监测。 随着医学科学技术的不断发展，采用磁共振成像来诊断病变位置以及确定治疗效果，已经成为医生普遍采用、病人能够接受的手段。但它所面临的问题是如何提高成像的灵敏度和图像的清晰度。使用磁共振成像造影剂是解决这一问题的有效途径。在磁共振成像时必须在静脉中注射造影剂。由于造影剂是直接进入人体器官的，因此一方面要保证成像的灵敏度和图像的清晰度，另一方面要把造影剂对人体器官伤害降到最低，即剂量要小，易于降解排出体外。目前，磁共振成像造影剂一般为顺磁性金属离子的配合物，其配体多为含多氨基和多羧基的线形和环状化合物。而目前应用的造影剂配体是小分子化合物，所以半衰期较短，常常为了获取清晰图象而增加用量或者短时间内重复给药等。美国专利US 4 647 447是将二乙三胺五乙酸配合物与葡甲胺成盐，制成钆喷酸葡胺造影剂，在临床上广泛应用。虽然它与人体有较好的生物相容性，但是钆喷酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期约20～100分钟，这种造影剂没有组织和器官选择性，且几乎完全通过肝排泄，对肝胆系统的造影效果不理想。由于代谢速度过快，颅脑及脊髓磁共振成像，需在30分钟内再次给药；判断病人是属于成人病变还是肿瘤复发，需要增加该药物的用量，增加了人体排毒量，提高了副作用的几率。而且，钆喷酸葡胺造影剂不能通过完整的血脑屏障，也不能进入毛细血管屏障的其它组织，如脊髓、眼及睾丸等。作成口服剂使用时不能被胃粘膜所吸收，更不能进入红细胞或附着于血红蛋白上，因而只限于在血浆中运输。钆喷酸葡胺不适于在心脏和血管疾病的成像中应用，而通常要用血池成像对比度增强剂才行，该对比度增强剂消除速度非常缓慢，即半衰期长。
技术实现思路
本专利技术的目的是提出肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体，其特征在于，该配体为白色或黄色固体粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构， 式中，R4为 R3为 和 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，R6为偶联剂残基-肝癌靶向肽，所述的偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，R6的结构式为， R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。用该配体制备的靶向药物或造影剂具有靶向性、半衰期长、弛豫率高、用量少、造影图像清晰、毒性低和对肝癌进行检测效果好的优点。 本专利技术的另一个目的是提供一种合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的方法，为实现上述目的，本专利技术采用以下的技术方案，详细说明如下。本专利技术的方法所需的一种原料端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体需自行合成，合成方法见申请号和专利技术名称分别为“200510024217.7”和“端胺基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法”的中国专利。本专利技术的方法所需的另一种原料肝癌靶向多肽的研究见申请号和专利技术名称分别为“200410017048.X”和“体内筛选法得到的肝癌组织特异性粘附肽及其用途”的中国专利。 一种合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的方法，其特征在于，具体操作步骤 第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品 将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂、肝癌靶向多肽加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂∶肝癌靶向多肽的重量比为1∶44～250∶0.014～0.061∶0.056～0.333，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，式中，R4为 R3为 和 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x为重复单元个数，其平均值为1～10，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，肝癌靶向多肽为NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH； 第二步提纯粗品，得成品 将第一步制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品用透析袋透析72小时，冻干，得到肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的成品，产率为83～95％，肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的分子式为 式中，R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构， R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。 本专利技术的技术方案的进一步特征在于，所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下三个分步骤实现 A制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品 将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶12～167∶0.016～0.14，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为 式中，R3为 和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肝癌靶向肽／聚氧乙烯／二乙三胺五乙酸杂化配体，其特征在于，该配体为白色或黄色固体粉末，溶于Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸ＰＢＳ缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构， ＊＊＊ 式 中，Ｒ↓［４］为 ＊＊＊ Ｒ↓［３］为＊＊＊和 －ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－之一，Ｒ↓［２］为烷基、环烷基或芳环，Ｒ↓［１］为烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－或环烷基，ｍ为２～１０的 整数，ｎ为４５～２２４的整数，ｘ代表重复单元个数，其平均值为１～１０，Ｒ↓［６］为偶联剂残基－肝癌靶向肽，所述的偶联剂为３－马来酰亚胺苯甲酸－Ｎ－琥珀酰亚胺酯，Ｒ↓［６］的结构式为， ＊＊＊，Ｒ↓［７］为肝癌靶向多肽ＮＨ↓［２］－Ａ－ Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｔ－Ｐ－Ｓ－Ｌ－Ｅ－Ｔ－Ｔ－Ｐ－Ｃ－ＣＯＯＨ或ＦＡＭ－Ａ－Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｔ－Ｐ－Ｓ－Ｌ－Ｅ－Ｔ－Ｔ－Ｐ－Ｃ－ＣＯＯＨ除巯基外的残基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宋春梅，张亮，梁晟斌，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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