4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备４－卤代异吲哚啉盐酸盐（式Ⅰ）化合物的方法。采用２，３－二溴甲基－３－卤代苯（式Ⅲ）与苄胺反应得到２－苄基－４－卤代异吲哚啉（式Ⅱ），式Ⅱ在钯炭、甲酸的作用下于醇溶剂中还原，然后再与氯化氢成盐得到式Ⅰ化合物。本发明专利技术原料易得，方法简便，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备方法。具体涉及药物中间体的制备方法，尤 其涉及4-卣代异H引哚啉盐酸盐的制备方法。
技术介绍
4-卤代异吲哚啉盐酸盐是用于制备抗丙型肝炎(HCV)的药物中 间体，其结构式如下式I:文献WO2007015824 、 WO200712124 、 WO2008005511 、 WO2008051477、 WO200812124、 WO2008128921和WO2008121227等报道了 4-卤代异喹啉盐酸盐可以用来制备抗丙型肝炎(HCV)药 物。文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(14)， 4159-4162; 2008和Journal of Medicinal Chemistry, 33(2)， 596-600;簡以及 US5726197等报道了制备4-卤代异吲哚啉的方法，它可以通过还原 3-卤代邻苯二甲酰亚胺而制得，如下式所示，4BH，-THFNHNH或BH3-Me2SX=F， Cl， Br X=F, Cl, Br其中使用硼烷-四氢呋喃溶液(BHrTHF)或硼垸-二甲硫醚溶液 (BH3-Me2S)作为还原试剂，但是，该方法有以下缺点(1)由于 使用硼烷络合物作为还原试剂，因而在反应过程中产生大量氢气，而 且硼烷络合物在高温的情况也易发生爆炸，此反应有一定危险性。(2)由于使用的还原试剂为硼垸络合物，生成的产品也会和硼垸形成络合 物，而该络合物不容易被破坏分解，因而得到的产品纯度较低。(3) 反应周期长、收率低(21~33%)、成本高。因而该方法不宜工业化。 欧洲专利EP343560 (1989)报道了制备4-卤代异吲哚啉方法，如下式所示 X-CH2Br p-MeC6H4S02NH2-CH2BrNaHX=F, Cl, Br 式IIIX=F, Cl, Br，'48% HBr PhenolPropionic acidX=F, Cl, Br该方法将2，3-二溴甲基-3-卤代苯(式III)在氢化钠(NaH)的作用下,与対甲苯磺酰胺反应得到2-対甲苯磺酰基-4-卤代异吲哚啉，然后再 在48%氢溴酸、苯酚和丙酸的水解作用下，得到4-卤代异吲哚啉。该 方法存在以下缺点(1)反应条件较苛刻。由于使用氢化钠，与水很容易着火，因而要求反应溶剂必须无水，这样，在大生产的时候危险程度高。(2)反应总收率低(18~36%)，成本昂贵。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述不足之处，设计一种反应 条件简单、易于操作、原辅料来源容易、宜于工业化生产的4-卤代异 口引哚啉盐酸盐(式I)的制备方法。本专利技术提供了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐(式I)的制备方法，该方法包括下列步骤(a)以2,3-二溴甲基-3-卤代苯(式III)为起始原料，在碱与甲苯的存在下，与苄胺反应得到2-苄基-4-卤代异n引哚啉(式II)。其中式III与苄胺和碱的摩尔比为1: 1~2: 1~3，优选l: 1.2: 2。其中碱为Na2C03， K2C03， Et3N，吡啶等，优选K2C03。反应温度为 105~110°C，反应时间为8 16小时。(b) 2-苄基-4-卤代异吲哚啉(式II)，在钯炭、甲酸的作用下于醇溶剂中还原，然后再与氯化氢成盐即可得4-卤代异吲哚啉盐酸盐(式I)。X其中式II与钯碳的质量比为10: 1，式II与甲酸的摩尔比为1: 4。其中 钯炭包括5 20%钯炭(含水50 55%)等，优选5%钯炭(含水50~55%)。 甲酸包括85%- 98%甲酸等，优选85%甲酸。醇溶剂包括甲醇、乙醇、 异丙醇等，优选乙醇。反应温度为60 65'C，反应时间2 3小时。在该步骤中本专利技术优选5%钯炭(含水50~55%)作为还原催化剂， 这样在实际生产过程中可以更加安全，避免了 5 20%钯炭(无水)粉末 与空气等容易着火的问题。现有文献报道的脱去苄基保护基的方法，通常有以下两种(1) 在钯炭的催化下，于高压釜中通氢气还原。但使用这种方法，需要高压 釜，对设备要求高。同时由于使用大量氢气，生产操作危险度较高。(2) 在钯炭的催化下，使用甲酸胺作为还原剂。但是在实际生产过程中，使 用这种方法，会在冷凝器管道中凝结大量白色固体副产物，容易堵塞管 道，造成排气不畅，甚至发生爆炸。而本专利技术专利，使用钯炭作为催化 剂，用甲酸替代甲酸胺作为还原试剂，使用普通搪玻璃反应釜即可完成 反应。这样不仅避免了使用高压釜，也避免了管道堵塞的问题。另外市 场上存在85%甲酸和98°/。甲酸两种规格，其中85%甲酸供应量最大，价格也非常便宜。在本专利技术中我们优选85%甲酸作为还原试剂，降低了生产成本。本专利技术所使用的原料均可通过市售方便购得，起始原料2，3-二溴甲 基-3-卤代苯(式III)化合物也可以根据已知方法(EP343560)自行制 备，宜于工业化生产。具体实施方式 通过以下实施例对本专利技术做进一 步阐述。 实施例l:制备2-苄基-4-氟异吲哚啉(式n， X=F)将2,3-二溴甲基-3-氟苯(式m， X=F ) (282.0g， l.Omol)、怖(108.6g， 1.2mo1)和无水碳酸钾(276.4g， 2.0mol)加入至甲苯(1 OOOml) 中，然后加热至105~110°C，反应10~12小时至反应结束。然后降温 至室温，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。 合并有机相，水洗(500mlx2)。有机相用活性炭脱色，然后用无水硫 酸钠千燥，过滤，滤液减压蒸干得油状物200.0g，收率88%。 HNMR (CDC13) 3.89(2H, S)， 3.95(2H， S), 4.00(2H， S)， 6.70-7.50(8H, m)。实施例2-4:制备2-苄基-4-氟异刚哚啉(式n， X=F)使用其他碱替代碳酸钾，其他操作同实施例l，结果见表一。表一2-苄基-4-氟异吲哚啉的制备<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>实施例5:制备2-苄基-4-氯异吲哚啉(式II， X=C1)将2,3-二溴甲基-3-氯苯(式III， X=C1 ) (298.4g， l.Omol)、节胺 (108.6g， 1.2mol)和无水碳酸钾(276.4g， 2.0mol)加入至甲苯(1000ml) 中，然后加热至105 110°C，反应10~12小时至反应结束。然后降温至 室温，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合 并有机相，水洗(500mlx 2)。有机相用活性炭脱色，然后用无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得油状物202.3g，收率83%。 'HNMR (CDC13) 3.91(2H， S)， 3.95(2H, S)， 4.00(2H, S), 6.90-7.60(8H, m)。实施例6-8:制备2-苄基-4-氯异吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－卤代异吲哚啉盐酸盐式Ⅰ的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：　（ａ）以２，３－二溴甲基－３－卤代苯式Ⅲ为起始原料，在碱与甲苯的存在下，与苄胺反应得到２－苄基－４－卤代异吲哚啉　式Ⅱ　＊＊＊　（ｂ）２－苄基－４ －卤代异吲哚啉式Ⅱ，在钯炭、甲酸的作用下于醇溶剂中还原，然后再与氯化氢成盐即可得４－卤代异吲哚啉盐酸盐　式Ⅰ　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，宋俊，谭宙宏，
申请(专利权)人：上海清松制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]