本发明专利技术涉及氨基水杨酸类衍生物及其作为神经保护剂的应用。一种氨基水杨酸衍生物，结构符合下述通式（Ⅰ），Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５中至少有一个为－ＯＨ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５不为－ＯＨ时，为－Ｈ、－ＯＣＨ↓［３］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ↓［３］或－ＮＯ↓［３］；Ｒ４为－ＯＣＨ↓［３］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ↓［３］或－ＮＯ↓［３］；Ｒ６、Ｒ７为－ＣＯＯＨ或－ＯＨ；当Ｒ６为－ＣＯＯＨ时，Ｒ７为－ＯＨ；当Ｒ６为－ＯＨ时，Ｒ７为－ＣＯＯＨ。本发明专利技术中目标化合物对谷氨酸诱导的ＰＣ１２细胞损伤有较强的保护作用，且目标化合物是通过特异性阻断ＰＳＤ－９５与ｎＮＯＳ偶联而发挥其药理作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药领域，提供一类氨基水杨酸的衍生物，以及该衍生物作为神 经保护剂的用途。二
技术介绍
现有技术神经保护剂是当前缺血性卒中治疗的一个研究热点。迄今，针对 脑梗死级联反应的不同环节已开发了数以百计的神经保护剂，但除自由基清除剂 依达拉奉以外，几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很 差，或因严重副作用而限制了临床应用。寻求新型神经保护剂已成为目前研究的 重点。脑缺血损伤后的神经元的死亡主要有三个途径缺血引起的钙内流激活一氧 化氮合成酶(NOS),导致一氧化氮(NO)病理性释放；再灌注引起自由基生 成，并与NO反应产生毒性更强的一氧化氮超氧负离子(ONOO-)，导致过氧化 反应；再灌注引起的炎症。在上述三个途径中，NO病理性释放至关重要。 一方 面，它直接导致神经损伤，另一方面，又放大自由基的毒性作用并且介导了炎症 反应。而突触后密度蛋白-95 (PSD-95)在NO病理性释放中扮演了重要的角色。 PSD-95能够在突触水平对N-曱基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体信号转导进行整 合。在脑缺血情况下，NMDA受体过度激活，通过NMDA/PSD-95/nNOS (nNOS:神经元型一氧化氮合成酶)的途径病理性释放NO,最终导致神经元的 死亡。由于NMDA受体以及nNOS具有多种重要的生理功能，抑制NMDA受体以 及nNOS的功能虽然能够阻止NO的病理性释放，但同时也会产生严重的副作 用。阻断NMDA受体与PSD-95或者PSD-95与nNOS的偶联，均可以在不影响 NMDA受体以及nNOS功能的同时抑制PSD-95介导的NO病理性释放, 但后者是更理想的靶点，其理由有二 一是与PSD-95偶联的下游蛋白除nNOS 还有许多种，阻断NMDA与PSD-95的偶联可能产生不可预测的生理反应；二是 nNOS与PSD-95的偶联是单线的，阻断二者的偶联对阻止NO病理性释放更有针 对性。文献报道了一类能够特异性阻断PSD-95与nNOS偶联的化合物，具有明确 的神经细胞保护以及镇痛作用，因此，PSD-95/nNOS解偶联剂既可能成为新型神 经细胞保护剂，也可能成为非阿片类中枢镇痛药，具有很好的研究前景。再灌注引起自由基生成同样是脑缺血损伤后的神经元的死亡主要途径之一， 酚类化合物具有清除自由基的功能，同时具有PSD-95/nNOS解偶联、清除自由 基的作用的化合物可能具有更强的神经保护作用，基于以上推理，本专利技术提供了 一类具有神经保护作用的氨基水杨酸衍生物。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了 一类氨基水杨酸衍生物，及其在神经保护作用药物 中的应用。技术方案 一种氨基水杨酸衍生物，结构符合下述通式(I):其中，Rl、 R2、 R3、 R5中至少有一个为-OH;Rl、 R2、 R3、 R5不为画OH时，为-H、 -OCH3、 -F、 -Cl、 -Br、 -CF3或-N03; R4为國OCH3、隱F、 -Cl、 -Br、 -。？3或画1^03;R6、 R7为-COOH或-OH;当R6为-COOH时，R7为-OH;当R6为-OH 时，R7为-COOH。氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的酸的盐。酸的盐 为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐。氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的碱的盐。碱的盐为 钠盐、钾盐。上述的氨基水杨酸衍生物，其在制备神经保护剂和治疗脑卒中药物中的应用。按照本专利技术，对于通式(I)化合物的合成方法，以各种取代的苯曱醛为起始 原料，与氨基取代水杨酸缩合制备相应的醛亚胺，再用硼氢化钠或硼氢化钾还 原，制备一 系列新的取代的氨基水杨酸衍生物，这些化合物具有较好的神经保护 作用和脑卒中治疗活性。本专利技术涉及的通式(I)化合物的合成方法可由合成示意图1表示。合成示意图1有益效果本专利技术中目标化合物对谷氨酸诱导的PC12细胞损伤有较强的保护 作用，且目标化合物是通过特异性阻断PSD-95与nNOS偶联而发挥其药理作 用。四附图说明图1: Western Blot测定的nNOS条带(IP: nNOS),结果表明三组nNOS 表达基本相同；A:正常组；B:谷氨酸损伤模型组；C:谷氨,目标化合物组。图2: Western Blot测定的PSD95条带(WB: PSD95 ),结果表明高浓度谷 氨酸刺激可以明显增强nNOS与PSD95的结合力，而给予解偶联剂后nNOS与 PSD95的结合力与谷氨酸损伤模型组组相比明显降低。A:正常组；B:谷氨酸 损伤模型组；C:谷氨粉目标化合物组。五具体实施例方式下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本专利技术，但不以任何方式限 制本专利技术实施例1 5- (5-氯-2-羟基节氨基)-2-羟基苯甲酸(1乂-1)将1.57g (0.01mol)5-氯-2-羟基苯曱醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混 合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5。C加 入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH 到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。实施例2 5- (5-溴-2-羟基千氨基)-2-鞋基苯曱酸(JX-2)将2.01g(0.01mol)5-溴-2-羟基苯曱醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和lml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混 合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5。C加 入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH 到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。13C-NMR(d-DMSO)S:40.34, 110.03, 111.79, 112.60， 111.96, 117.45， 122.00, 128.3, 129.70, 130.00, 140.51， 153.07, 154.35, 171.81实施例3 5- (3, 5-二氯-2-鞋基千氨基)-2-羟基苯曱酸(乂-3)将1.91g(0.01mo1) 3, 5-二氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中， 1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和lml浓盐酸的混合溶 剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙 醇，于0-5。C加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却， 用浓盐酸调PH到1-2,过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合 物。实施例44- (5-氯-2-羟基千氨基)-2-羟基苯曱酸(JX-4)将1.57g (0.01mol)5-氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分 钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5。C加入1.5克硼氢化 钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氨基水杨酸衍生物，其特征在于结构符合下述通式（Ⅰ）： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５中至少有一个为－ＯＨ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５不为－ＯＨ时，为－Ｈ、－ＯＣＨ↓［３］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ ＣＦ↓［３］或－ＮＯ↓［３］； Ｒ４为－ＯＣＨ↓［３］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ↓［３］或－ＮＯ↓［３］； Ｒ６、Ｒ７为－ＣＯＯＨ或－ＯＨ；当Ｒ６为－ＣＯＯＨ时，Ｒ７为－ＯＨ；当Ｒ６为－ＯＨ时，Ｒ７为－ＣＯＯＨ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱东亚，李飞，季兴，周丽，吴斌，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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