一种溴酚类PTP1B抑制剂的化学合成方法技术

技术编号:3778198 阅读:203 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及一种溴酚类PTP1B抑制剂的化学全合成方法,所述PTP1B抑制剂的化学结构式如右:其中苯环的2,2′和3,3′位碳所连接的基团为溴原子;4,4′和5,5′位碳与羟基相接;化学名称中文为:双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷;英文为:Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane;该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,负调控胰岛素信号转导通路,对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药化合物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷,具体 地说是一种溴代化合物"双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲垸"的化学全合 成方法。该化合物可通过抑制PTP1B酶活性而增加胰岛素增敏性,用于治 疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
技术介绍
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性内分泌代谢疾病,据2007年 国际糖尿病联盟(IDF)资料,全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿,其中2 型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90"/。以上。到2025年,全世界的糖 尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍 类、磺脲类、a-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等,由于它们多是针对病症而 不是针对病因分子靶点药物的设计,因而存在各种弊端。因此,市场急需 安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素,胰岛素通过与受体胞外a亚基 结合,激活受体胞内卩亚基内在的酪氨酸激酶活性,导致酪氨酸残基自身 磷酸化,从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶,再通过磷酸化胰岛素受体 底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节, 受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作 用很早即被人们所关注,但直到最近,人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发 病中的重要性。蛋白酪氨酸磷酸酶lB(Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B),是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一。人类PTP1B基因位于2号染色体 20ql3.1区域,小鼠PTPIB基因位于2号染色体末端H2-H3区,二者所在 的区域均与糖尿病及肥胖有关。PTPIB在胰岛素信号转导通路中起着重要 的负调控作用。研究证实,在胰岛素敏感细胞中应用PTPIB抑制剂可使胰 岛素受体及其底物磷酸化水平升高,促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖 的摄取等,PTPIB抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲 除PTPIB基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTPIB蛋白及mRNA的表 达,不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥 胖症的患者几率。Gold-stdn研究表明,胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中 PTPIB和LARPTP表达增加,这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪 氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTPIB的一种错义突变,Echwald等证实2型糖尿病患者中,该基因突变频率为1.4%,而正常对照 组仅为0.5%,故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷 酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠),抑制其PTP1B表达,发现在肝、脂肪和 骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时,ob/ob小鼠血糖恢复正常,与糖代谢有 关的各项指标都趋于正常,胰岛素钳夹实验表明,糖尿病模型小鼠的肝和 外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中 的负调控作用,它的活性增高,可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号 受损的一个致病因素。因此,寻找小分子PTP1B抑制剂己成为治疗T2DM 的新靶点。国际上对PTP1B抑制剂的研究不多,主要有以下几类(1)、肽类含 磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性,但其化学 和生物稳定性差;(2)、萘醌类Naphthnoquinone:通过修饰PTPase的活性 位点来抑制酶的活性;(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones:通过增加靶器 官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制,主要包括ciglitazone、 troglitazone和 rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性,ciglitazone已从市场撤出;(4)、 Benzo naphthol furans禾口 thiophenes类以benzbromarone (PTP1B 抑制剂,ICs(T26^iM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzonaphthol furans和thiophenes类化合物,在小鼠体内表现出良好的降血糖活性, 但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍,如电负性高、细胞膜 通透性差以及选择专一性差等,以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。 专利技术人从海藻中发现了一系列具有生理活性的溴代海洋天然产物,其中化 合物"双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷"表现出明显的PTP1B抑制活性 (IC5(T2."M),具有良好的临床应用前景。为了解决自然界来源有限的"药 源"瓶颈问题,申请人采用化学手段对强PTPlB抑制剂一双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷进行了全合成。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种成本低、工艺过程简单的溴酚类PTP1B抑制 剂-"双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯萄-甲烷"的化学全合成方法,该化合物通过 抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,增强胰岛素受体敏感性,可用于治疗胰 岛素抵抗类2型糖尿病。为实现上述目的,本专利技术采用的技术方案如下1、"双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷"的化学全合成与结构鉴定(1) 5&-(2,3-<^6产0附0-《5-<^/附^/70\^-/ /^">^)-附^/7""6 7白勺^f七学全合成足各线图OScheme 1 (a)多聚磷酸,75 85°C, 50 70min; (b)溴素(溴素化合物3摩尔比=2: 1),乙酸,室温;(C)溴素(溴素化合物4摩尔比=4: 1),三 氯化铝,乙酸,75 85。C;(d)三氟乙酸,三乙基硅烷,室温;(e)三溴化硼,二氯甲烷,室温。(2) S^-f^U/me^oxy-z^ewj^-weAamwe 3的"(七学合成与乡吉禾勾鉴定按照摩尔比l: 1比例将藜芦酸(化合物O、藜芦醚(化合物2)与多 聚磷酸加入到容器瓶中,藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1: 4~1: 5, 75~85 "搅拌反应50 70min;冷却至60。C并在30min内向反应物中滴加反应体系 5倍体积量的冰水混合物,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体; 过滤除水后,将得到的固体溶于二氯甲烷中,固体与二氯甲垸的质量比为h 3 1: 5,依次用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3 5次;无水硫酸钠干燥二氯甲垸相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固 体物3 5次后减压蒸干得淡黄色固体,经过波谱分析,确证化合物为 Bis-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-methanone 。该化合物理化性质如下白色粉末,熔点145.3-146.rC,核磁共振氢 谱)H NMR (500 MHz, CDC13): S 3.92 (s, 6H), 3.94 (s, 6 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J =8.4, 1.8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2 H);核磁共振碳 谱13CNMR(125 MHz, CDC13): S 56.03 (q), 109.79 (d), 112.39 (d), 124.69 本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种溴酚类PTP1B抑制剂的化学合成方法,其特征在于: 所述的化合物合成路线为: *** Scheme 1(a)多聚磷酸,75~85℃,50~70min;(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比=2∶1),乙酸,室温;(c)溴素 (溴素∶化合物4摩尔比=4∶1),三氯化铝,乙酸,75~85℃;(d)三氟乙酸,三乙基硅烷,室温;(e)三溴化硼,二氯甲烷,室温。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:史大永李敬韩丽君郭书举袁毅
申请(专利权)人:中国科学院海洋研究所
类型:发明
国别省市:95[中国|青岛]

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