2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸的对映体的制备方法技术

本发明专利技术是一种２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的对映体的制备方法，即从２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的消旋体经化学拆分方法制备光学纯的２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸，即使２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的消旋体和（１Ｒ，２Ｓ）－或（１Ｓ，２Ｒ）－苏式－１－Ｒ－取代苯基丝氨酸Ｒ＃＋［１］酯反应，其中Ｒ＝ＮＯ＃－［２］、ＣＮ、ＣＨ＃－［３］ＣＯ、Ｒ＃＋［２］ＳＯ＃－［２］、Ｒ＃＋［２］Ｓ、ＣＦ＃－［３］，Ｒ＃＋［１］是Ｃ＃－［１－８］的烷基或芳基，Ｒ＃＋［２］是Ｃ＃－［１－８］的烷基，生成非对映的盐，再经结晶纯化，制得光学纯的某一对映体的盐，酸处理或水解转化为（Ｓ）－（＋）－或（Ｒ）－（－）－２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的简便方法。该方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，适于工业化生产。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,1’－二苯基 ]－4－乙酸的对映体的制备方法
本专利技术涉及一种从2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体制备光学纯的2-氟-α-甲基--4-乙酸的方法。进一步说是一种使2-氟-α-甲基--4-乙酸消旋体和拆分剂(光学纯的胺)反应生成非对映的盐，再经结晶纯化，制得光学纯的某一对映体的盐，酸处理或水解转化为(S)-(+)-2-氟-α-甲基--4-乙酸或(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸的简便方法。
技术介绍
2-氟-α-甲基--4-乙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶系统，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。消旋体含有2-氟-α-甲基--4-乙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的，所以有必要用一种简单的方法获得光学纯的对映体。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)发现2-氟-α-甲基--4-乙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-对映体的胃肠毒性由于(R)-对映体的存在而大大加强(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5，492)。因此，与消旋体相比较，(S)-(+)-2-氟-α-甲基--4-乙酸可用较少的量就可以达到相同的治疗效果，而且降低由于使用消旋体中(R)-对映体带来的副作用。另一方面，(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸能够阻断小鼠的受伤感应，表明其有不同的止痛机理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸有可能作为止痛药应用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)；而且Wechter，W.J.等(Wechter，W.J.，et al，Cancer Res.，2000，60，2203)还发现(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸是一种有前途的预防和治疗前列腺癌的药物。用化学拆分法制备光学纯的2-氟-α-甲基--4-乙酸的方法在下述文献中已经报道Boots有限公司通过在适当的溶剂中加热2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体和含氮有机碱(例如α-甲基苄胺)的盐，可以从消旋体中提高所需要的对映体的比例，但是在一些实施例中，反应条件十分剧烈，如回流温度加热数天，而且不允许从消旋体获得光学纯的化合物(U.S.Pat.No.4,209,638)；Medice Chem.-Pharm.Fabrik Putter有限公司用D-(-)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作为拆分剂制得(S)-对映体，但是其光学纯度只有90-95％(U.S.Pat.No.4,973,745)；PAZ Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft公司用苯乙胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体或(S)-和(R)-对映体的混合物中制得(S)-对映体，其光学纯度虽大于99％，但产率低于50％(基于(S)-对映体)(U.S.Pat.No.4,983,765)；Sepracor等用(1R，2S)-顺-1-氨基二氢化茚-2-醇作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度只有44.6％(U.S.Pat.No.5,677,469)；Boots公司用(R)-α-甲基苄胺作为拆分剂制得(R)-对映体，用(S)-α-甲基苄胺作为拆分剂获得(S)-对映体(U.S.Pat.No.5,599,969)；Zambon集团用(1S，2S)-苏-1-(4-甲基硫苯基)-2-胺-1，3-丙二醇作为拆分剂制得(S)-对映体(U.S.Pat.No.5,840,964)；林国强等用N-辛基-D-葡萄糖胺作为拆分剂制得(S)-对映体，ee值为99％，产率为66.8％(基于(S)-对映体)(CN 01113303.1)。至今，从2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-氟-α-甲基--4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸的方法仍是各国研究的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种从2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸的方法。本专利技术的方法系用(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯作为拆分剂，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等。使2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体和拆分剂生成非对映的盐，该盐包括(S)-对映体和(R)-对映体与拆分剂分别生成的盐，通过分离纯化，可获得光学纯的某一对映体的盐，然后用无机酸或其水溶液将获得的光学纯的某一对映体的盐转化为(5)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸。本专利技术的方法是在有机溶剂中，2-氟-α-甲基--4-乙酸的消旋体和拆分剂在10～250℃反应0.1～10小时，推荐反应温度为加热回流温度，反应时间为0.25～0.5小时。所述的2-氟-α-甲基--4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2，推荐摩尔比为1∶0.4-1。反应毕，室温静置结晶，过滤，即可获得光学纯的某一对映体的盐。所述的拆分剂是(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，上述的(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯推荐为(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。本专利技术中，采用(1R，2S)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯时，得到(S)-(+)-2-氟-α-甲基--4-乙酸；采用(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯时可得到(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸。某一对映体的盐的光学纯度若达不到要求，可在有机溶剂中进行多次重结晶至达到要求为止。所述的有机溶剂推荐为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，以无水乙醇为好。光学纯的某一对映体的盐用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，游离出(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基--4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。拆分反应后的溶液或/和重结晶的母液中含有大量的另一构型的酸，可以通过消旋化进行再利用。即将母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，所用碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为1～10N，推荐用2～4N氢氧化钠水溶液在回流温度常压条件下反应6～8小时。反应毕，反应液用无机酸调至酸性，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得消旋化的2-氟-α-甲基--4-乙酸，其组成与起始原料相同，可再利用制备(S)-或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的消旋体制备光学纯的２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的方法，其特征是通过下述反应制得： （１）．２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸的消旋体和拆分剂在有机溶剂存在下，１０～２５０℃反应０．１～１０小时，制得光学纯的某一对映体的盐，所述的拆分剂是（１Ｒ，２Ｓ）－或（１Ｓ，２Ｒ）－苏式－１－Ｒ－取代苯基丝氨酸Ｒ↑［１］酯，其中Ｒ＝ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＨ↓［３］ＣＯ、Ｒ↑［２］ＳＯ↓［２］、Ｒ↑［２］Ｓ、ＣＦ↓［３］，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－８］的烷基或芳基，Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－８］的烷基，所述２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸和拆分剂的摩尔比为１∶０．２～２； （２）．上述光学纯的对映体的盐用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得光学纯的（Ｓ）－（＋）－或（Ｒ）－（－）－２－氟－α－甲基－［１，１′－二苯基］－４－乙酸，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：林国强，骆宏丰，夏立钧，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]