【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MEK/PI3K、JAK/MEK、JAK/PI3K/mTOR和MEK/PI3K/mTOR生物学途径的抑制剂和用于改善治疗化合物的淋巴摄取、生物利用度和溶解度的方法政府权益声明本专利技术是以美国国立卫生研究院授予的CA197701和CA085878拨款在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。相关申请的交叉引用本申请要求于2017年8月11日提交的美国临时专利申请第62/544,332号的权益,所述申请以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及mTOR、MEK、JAK和PI3K的抑制剂,包括单功能抑制剂、双功能抑制剂、三功能抑制剂和四功能抑制剂,并且涉及治疗病症和疾病的治疗方法,其中对mTOR、MEK、JAK和PI3K的一种或多种的抑制提供了益处。本抑制剂可单独或与放射、免疫疗法和/或化学疗法组合用作癌症治疗剂。本抑制剂表现出改善的对治疗药物的淋巴定向吸收,同时通过改变母体治疗药物的理化性质的淋巴定向化学部分的共价连接增加了治疗药物的溶解度和生物利用度。非限制性实施方案包括在淋巴定向功能部分的单个末端上单连接治疗药物,将治疗药物连接到该部分的每个末端,使用分支/星形部分(例如,从中心核心基团散发的多个部分)连接多种治疗药物,和组合部分(例如,多链接枝到聚合物主链上),以提供多功能活性。
技术介绍
当化合物的水溶性差(LogP>5)和溶解性差、肠通透性低或新陈代谢迅速降解时,治疗药物的口服生物利用度就会受到限制。在分离的酶分析中对预期的细胞靶标具有 ...
【技术保护点】
1.一种治疗疾病或病症的方法,其包括提供治疗药物,通过将接头共价连接至所述药物修饰所述药物以提供修饰的药物,以及将所述修饰的药物施用于有需要的个体,/n其中所述修饰的药物被所述个体的淋巴系统递送或吸收以递送至所述个体中的靶标。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170811 US 62/544,3321.一种治疗疾病或病症的方法,其包括提供治疗药物,通过将接头共价连接至所述药物修饰所述药物以提供修饰的药物,以及将所述修饰的药物施用于有需要的个体,
其中所述修饰的药物被所述个体的淋巴系统递送或吸收以递送至所述个体中的靶标。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述治疗药物包含至少一种选自以下的取代基:羧基、羟基、氨基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、碳酸酯、酯、氨基甲酸酯、肟、亚胺和羰基,用于所述接头的共价连接。
3.根据权利要求1所述的方法,其中一种或四种相同或不同的药物共价连接至所述接头。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述修饰的药物选自
其中W是
R为H、C1-4、、烷基或苯基;和
Y是选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、酰胺、肟和亚胺的部分。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述接头修饰所述药物的cLogP以允许所述药物的淋巴摄取。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是MEK抑制剂、PI3K抑制剂或mTOR抑制剂。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是5-氟尿嘧啶、卡铂、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚、阿司匹林、环磷酰胺、阿霉素、表柔比星、太平洋紫杉醇、多西他赛、利多卡因、普萘洛尔和布洛芬中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述修饰的药物是具有以下结构的MEK抑制剂
其中X是氧而Y是或
其中X1是-CH2CH2OCH2CH2-、
9.一种化合物,其选自:
a)改性的5-氟尿嘧啶
其中a)R1=R2=丙基;或
b)R2=C9H19;
b)修饰的卡铂
其中
R2=C12H25;
c)修饰的阿霉素
其中
R2=C7H15;
d)修饰的甲氨蝶呤
其中
R2=C7H15;
e)修饰的对乙酰氨基酚
f)修饰的阿司匹林
其中
a)R2=C4H9;or
b)R2=C7H15;和
g)修饰的布洛芬
10.具有以下结构的MEK抑制剂
其中
m=0-20;n=0-20或m、n的任意组合;
和
11.根据权利要求9所述的MEK抑制剂,其中
X是
Y是和
Z为C15H31。
12.具有以下结构的PI3K抑制剂
其中
m=0-20;n=0-20或m、n的任何组合
和
13.根据权利要求11所述的PI3K抑制剂,其中
X是氧;
Y是和
Z为C15H31。
14.具有以下结构的mTOR/PI3K双功能抑制剂
X=无;
其中
m=0-20;n=0-20或m、n的任何组合。
15.根据权利要求13所述的mTOR/PI3K抑制剂,其具有结构
16.具有以下结构的MEK抑制剂
其中n=1-20和R=H、烷基、苯基,或
其中n=1-20。
17.根据权利要求15所述的MEK抑制剂,其具有结构
18.具有以下结构的PI3K抑制剂
X=无、CR1R2(其中R1、R2=H、烷基、苯基或任何组合)、羰基、CONH、S=O、SO2、SOCH2、SO2CH2、SONH、SO2NH或任何组合,其中Y=(CH2CH2O)nR以及n=1-20和R=H、烷基、苯基;
或
其中Y=(CH2CH2O)n以及n=1-20
X=Z=无、CR1R2(其中R...
【专利技术属性】
技术研发人员:布莱恩·D·罗斯,马尔奇安·范·杜特,
申请(专利权)人:密歇根大学董事会,
类型:发明
国别省市:美国;US
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