本发明专利技术提供了配置成与基于适体的电化学生物传感器一起使用的自组装单层(SAM)，该基于适体的电化学生物传感器允许感测装置检测生物流体样品中的浓度非常低的靶标分析物。所公开的发明专利技术的实施方式包括SAM，该SAM通过在传感器电极与所公开的阻断剂基团之间或在传感器电极与适体感测元件之间经所公开的结合剂分子的持久硫醇盐键而在汗液中具有改善的长期稳定性。本发明专利技术的实施方式还包括阻断剂基团，其被配置为在传感器电极上形成密集堆积且持久的SAM。
Thiolated Aromatic Blocking Structure for EAB Biosensor
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于EAB生物传感器的硫醇化芳香族阻断结构相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月13日提交的申请号为62/433,368的美国临时申请的优先权，其全部公开内容在此通过引用并入本文。
技术介绍
尽管汗液在生物感测应用上，特别是通过可穿戴装置而具有许多人体工程学优势，但与血液、尿液和唾液相比，汗液仍然是未充分利用的。与其他非侵入性生物流体进行更密切的比较后，优势甚至可能超出人体工程学：汗液可能提供卓越的分析物信息。汗液中含有许多存在于血液和间质液中的相同的分析物和分析物浓聚物。然而，在历史上，许多难题使汗液一直不能在优选的临床生物流体中占据一席之地。这些难题包括样品体积非常小(nL至μL)、由于蒸发而导致浓聚物未知、大分析物被过滤和稀释、新旧汗液混合、以及被皮肤表面污染的可能性。最近，可穿戴汗液取样和感测装置的快速发展已经解决了几个历史难题。然而，这种最近的进展也限于在例如运动应用中发现的高出汗率(>1纳升/分钟/腺体)下取样的高浓度分析物(μM至mM)。随着汗液生物感测向检测低浓度大分析物(nM至pM和更低)发展，进展将变得更具挑战性。特别地，许多用于检测较大分子的已知传感器技术不适合用于需要允许在佩戴者皮肤上连续使用的传感器的可穿戴汗液感测。这意味着需要复杂的微流体操作、添加试剂、使用货架期限有限的组成部分(例如抗体)、或设计用于一次性使用的传感器的传感器样式不适合于进行汗液感测。相比之下，基于适体的电化学(“EAB”)传感器技术(例如美国专利号7,803,542和8,003,374中公开的多捕获EAB传感器)提供了稳定可靠的生物电传感器，该生物电传感器对汗液中的靶标分析物敏感。类似地，2017年6月23日提交的申请号为62/523,835的美国临时申请(其全部内容通过引用并入本文)提出了也用于所公开的专利技术的对接适体EAB传感器。在汗液感测装置中使用EAB传感器的一个困难是当暴露于汗液介质时EAB感测元件的长期稳定性相对较差。这种不稳定性的一个原因是硫醇盐键(例如通常用于将适体感测元件和阻断剂基团附接到金电极上)降解的趋势，特别是在存在询问电流的情况下。因此，如本文所公开的，提供了一种解决方案，该方案改善了电极与附接的适体感测元件和阻断剂基团之间的硫醇盐键的稳定性。
技术实现思路
本专利技术提供了配置用于基于适体的电化学生物传感器的自组装单层(SAM)，该基于适体的电化学生物传感器允许感测装置检测生物流体样品中的浓度非常低的靶标分析物。所公开的专利技术的实施方式包括SAM，该SAM通过在传感器电极与公开的阻断剂基团之间或在传感器电极与经公开的结合剂分子的适体感测元件之间的持久硫醇盐键而在汗液中具有改善的长期稳定性。本专利技术的实施方式还包括阻断剂基团，该阻断剂基团被配置为在传感器电极上形成密集堆积且持久的SAM。附图说明根据以下详细描述和附图，将进一步理解本专利技术的目的和优点，其中：图1表示先前公开的EAB传感器的适体感测元件。图2描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的分子。图3描绘了所公开的专利技术的实施方式。图4描绘了与所公开的专利技术的实施方式有关的化学反应。图5描绘了与所公开的专利技术的实施方式有关的化学反应。图6A和6B描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性合成反应。图7描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图8描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图9描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图10描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图11描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图12描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。图13A、13B和13C描绘了用于所公开的专利技术的实施方式的示例性分子。定义如本文所用，“汗液”是指主要是汗液(例如外分泌腺汗液或顶浆分泌腺汗液)的生物流体，并且还可以包括生物流体(例如汗液和血液、或汗液和间质液)的混合物，只要生物流体混合物的平流运输(例如，流动)主要由汗液驱动。如本文所用，“生物流体”可以指人类任何生物流体，包括但不限于汗液、间质液、血液、血浆、血清、泪液和唾液。对于如本文一般讨论的汗液感测应用，生物流体的含义较窄，即，在从皮肤排出时主要由间质液或汗液组成的流体。“连续监测”是指装置提供至少一次汗液测量或者提供随时间而变化的多次汗液测量的能力，该至少一次汗液测量通过连续或多次收集并且感测该测量来确定。“时间顺序保证”是指在可以对从身体排出的新汗液分析物进行测量的速率方面确保对汗液中的分析物的测量的取样速率或取样间隔。时间顺序保证还可包括确定传感器功能、潜在的被先前产生的分析物污染、潜在的被其他流体污染、或潜在的被其他测量污染源污染对测量的影响。时间顺序保证可以抵消体内的时间延迟(例如，众所周知，分析物在血液中出现与在间质液中出现之间存在5到30分钟的滞后时间)，但得到的取样间隔(下文定义)与滞后时间无关，此外，这个滞后时间为在体内的，因此，对于上文定义并且在此解释的时间顺序保证，该滞后时间不适用。“汗液刺激”是任何外部刺激直接或间接导致产生汗液，施加的外部刺激用来刺激汗液。汗液刺激的一个实例是施用汗液刺激物，例如毛果芸香碱或卡巴胆碱。如果正慢跑对象是为了刺激汗液而慢跑，则进行刺激汗液的慢跑是唯一的汗液刺激。“汗液产生率”是汗腺本身产生汗液的速率。汗液产生率通常通过来自每个腺体的流速(纳升/分钟/腺体)来测量。然后，在某些情况下，将测量结果乘以进行了汗液取样的汗腺的数量。“测得的”可以意味着精准或精确的定量测量，并且可以包括更广泛的含义，例如，测量某物的相对变化量。测得的也可以暗示二元测量，例如“是”或“否”类型测量。“分析物”是指由汗液感测装置测量的物质、分子、离子或其他物质。“EAB传感器”是指配置有多个适体感测元件的基于适体的电化学生物传感器，在流体样品中存在靶标分析物的情况下，该生物传感器产生表明分析物捕获的信号，并且该信号可以被添加到其它这样的感测元件的信号中，使得可以达到表明靶标分析物存在的信号阈值。这种传感器可以是专利号为7,803,542和8,003,374的美国专利(“多捕获适体传感器”(MCAS))或申请号为62/523,835的美国临时申请(“对接适体传感器”(DAS))中公开的形式。“分析物捕获型复合物”是指在靶标分析物存在下经历构型变化并且能够用于具有分析物特异性的传感器的适体、低聚物或其他合适的分子或复合物，例如蛋白质、聚合物、分子印迹聚合物、多肽和聚糖。可以通过添加由核苷酸碱基组成的一条或多条引物段来修饰这些分子或复合物。“适体”是指一种分子，该分子在与分析物结合时经历构象变化，并且该分子满足本文所述的感测方法的一般操作原理。此类分子是例如天然的或经修饰的DNA、RNA或XNA寡核苷酸序列、spiegelmer、肽适体和affimer。修饰可以包括用非天然核酸碱基替换适体序列内的天然碱基、用非天然序列替换天然序列、或改善传感器功能的其他合适的修饰。“生物识别元件”是指与靶标分析物分子相互作用并且可以官能化作为生物传感器的一部分的适体或其他分子，包括但不限于蛋白质、聚合物、分子印迹聚合物、多肽和聚糖。“适体感测元件”是指官能化以与电极一起起作用，从而检测靶标分析物的存在的分析物捕获型复合物。此类官本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于基于适体的电化学生物传感器(EAB)的自组装单层，所述自组装单层包括：多个粘合剂分子，所述多个粘合剂分子用于将组件附接到EAB电极，其中，所述粘合剂分子具有稳定性特征；和多个阻断剂基团，其中，所述阻断剂基团包括多个硫醇附接点，并且其中，所述阻断剂基团基本上占据电极表面，从而基本上防止非特异性物质与电极结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.13 US 62/433,3681.一种用于基于适体的电化学生物传感器(EAB)的自组装单层，所述自组装单层包括：多个粘合剂分子，所述多个粘合剂分子用于将组件附接到EAB电极，其中，所述粘合剂分子具有稳定性特征；和多个阻断剂基团，其中，所述阻断剂基团包括多个硫醇附接点，并且其中，所述阻断剂基团基本上占据电极表面，从而基本上防止非特异性物质与电极结合。2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极表面基本上由以下之一组成：金(Au)、石墨烯、碳纳米管和石墨。3.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述粘合剂分子中的一个或多个是以下之一：三己基硫醇或乙二胺四乙酸。4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述粘合剂分子中的一个或多个具有以下特征：成对的邻甲烷硫醇基；由6个碳组成的芳环；和1至4个酚羟基。5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述粘合剂分子中的一个或多个选自以下分子：4,5-双(硫烷基甲基)苯-1,2-二醇；4,5-双(硫烷基)苯-1,2-二醇；4,5-双(硫烷基)戊-1-醇；3,4-双(硫烷基甲基)苯酚；5,6-双(硫烷基)癸烷-1,10-二醇；5,7-双(硫烷基甲基)-6-丁醇十一烷-1,11-二醇；1,2-二巯基戊-5-醇；和5,6-二巯基癸-1,10-二醇。6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述粘合剂分子中的一个或多个包括含有芳香族部分的支化三硫醇。7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述芳香族部分是苄基分子。8.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述粘合剂分子中的一个或多个包括多个硫醇附接点。9.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述组件是适体感测元件，所述适体感测元件包括生物识别元件、氧化还原部分和一个或多个寡核苷酸接头。10.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布·A·伯特兰，布赖恩·汉利，利拉·萨法扎德·哈吉吉，迈克尔·博德斯，
申请(专利权)人：外分泌腺系统公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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