雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种式I所示的雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物，并公开了其制备方法。本发明专利技术还公开以上述雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物作为活性成分的药物组合物，以及雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物和药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。

Tripterygium wilfordii cinnamate derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及药物化学技术，具体涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用。技术背景恶性肿瘤，是目前严重威胁人类生命健康的疾病之一。全球该病的发生率和死亡率都在不断递增。其中，中国已成为重灾区，恶性肿瘤负担已不容忽视。此外，癌症还给全球带来了巨大的经济损失，是世界顶尖的“经济杀手”。因此，癌症的预防和治疗已经成为医药领域研究的重点。目前，化学药物治疗法是肿瘤治疗的主要手段之一。化疗药物具有细胞毒作用，能够抑制肿瘤细胞的增长与繁殖从而杀死肿瘤细胞。然而，传统的化疗药物选择性差，极易对正常机体产生较大的损伤，使得治疗效果难以达到预期；同时，肿瘤细胞对化疗药物易产生耐药性，从而降低药物的活性，因此急需开发新型的抗肿瘤药物。天然药物成分广泛存在于自然界中，因其独特的结构而成为化疗药的主要来源之一。目前，已有部分具有优异抗肿瘤活性的天然药物被开发并上市。雷公藤红素(Celastrol，CEL)是从中药雷公藤(TripterygiumwilfordiiHookF.)根皮中分离得到的具有多种生物活性的五环三萜类化合物。研究表明，雷公藤红素的抗肿瘤活性已成为近年来研究的热点。大量体内外活性研究表明，雷公藤红素可以有效抑制多种肿瘤的生长，是一种广谱的抗肿瘤活性化合物。据报道，雷公藤红素可以调节多种靶点，可通过不同的作用机制发挥其抗肿瘤作用[R.Kannaiyan,M.K.Shanmugam,G.Sethi.CancerLetters,2011,303,9-20]。然而，雷公藤红素存在靶向选择性较差、活性不够强等缺陷，难以直接应用于临床。因此，对雷公藤红素进行结构优化具有重要的研究价值。肉桂酸(CA)是广泛存在于植物中的一种苯丙烯酸类化合物，具有多种药理活性，例如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、等。研究发现，CA对多种癌症细胞具有抗增殖活性[Curr.Med.Chem.2011,18(11):1672-1703]。另外，在天然产物的结构修饰中，CA也广泛用于提高母体化合物的抗癌活性[Eur.J.Med.Chem.2017,133:319-328；Eur.J.Med.Chem.2016,107:192-203；Chem.Cent.J.2016,10:11.]。综合上述内容，尽管雷公藤红素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性仍有待提高。因此，采用骈合原理，以肉桂酸及其衍生物作为结构单元，对雷公藤红素进行结构修饰，旨在寻找活性更强的雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种雷公藤红素衍生物及其制备方法，还提供了雷公藤红素衍生物的抗肿瘤制药用途。技术方案：本专利技术的所述的一种如通式I所示的雷公藤红肉桂酸酯类衍生物：其中R1-R3选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；X选自含2至5个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。进一步的，通式I所示化合物优选自下列化合物I-1到I-48：本专利技术通式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)根据下式制备得到中间体化合物II：(2)制备雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物I：雷公藤红素与步骤(1)制备所得中间体化合物II或其无机酸盐在缚酸剂下成酯，得到目标物雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物I：步骤(1)和步骤(2)的反应体系所采用的溶剂选自DMF、丙酮、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种。步骤(2)中，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种。步骤(2)中，反应温度为0℃～60℃。步骤(2)中，与中间体化合物II成盐的无机酸选自盐酸、氢溴酸或氢碘酸。进一步的，所述化合物I-1到I-48的制备过程中涉及的步骤(1)中间体化合物II-1～II-48的制备方法可以采用如下步骤：II-1～II-15：将相应的溴代醇(0.5-1.5mM,0.5-1.5eq)溶于6mL的DCM中，依次分别加入肉桂酸衍生物(0.5-2.5mM，1.0-1.5eq)，EDCI(0.5-3.0mM，1.0-2.0eq)和DMAP(0.2-1.5mM，0.5-1.0eq)，室温下搅拌7小时，减压浓缩后溶于DCM，依次用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后，旋干，经硅胶柱色谱(PE/EA＝16:1-4:1)纯化，真空干燥过夜得固体。II-16～II-30：将氰乙酸(10.0-15.0mM,0.5-1.5eq)溶于45mL甲苯中，加入NH4OAc(5.0-15.0mmol,0.5-1.0eq)和不同对位取代苯甲醛(5.0-15.0mmol,0.5-1.0eq)，100℃下加热回流12h，过滤，固体干燥。后续步骤同中间体II-1～II-15的制备。II-31～II-45：将乙醛酸(7.0-15.0mM,0.5-1.0eq)溶于50mLMeOH中，加入K2CO3(10.0-30.0mM，0.5-2.0eq)和不同取代的苯乙腈(7.0-15.0mM,0.5-1.0eq)，60℃加热回流6h，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤后取出，水溶，加1M盐酸溶液酸化至pH＝4，过滤，固体干燥得黄绿色固体。后续步骤同中间体II-1～II-15的制备。II-46～II-48：将乙醛酸(7.0-15.0mM,0.5-1.0eq)溶于50mLMeOH中，加入K2CO3(10.0-30.0mM，0.5-2.0eq)和不同取代的苯乙腈(7.0-15.0mM,0.5-1.0eq)，60℃加热回流6h，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤后取出，水溶，加1M盐酸溶液酸化至pH＝4，过滤，固体干燥得黄绿色固体。取适量黄绿色固体(0.2-1.0mM,0.5-2.0eq)，依次加入K2CO3(1.0-4.0mM,1.0-4.0eq)，Bu4N+Br-(0.02-0.05mM,0.05-0.1eq)和顺-1,4-二溴-2-丁烯(3.0-6.0mM,2.0-4.0eq)溶于无水丙酮中，搅拌7h，经减压浓缩后加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，经硅胶柱色谱(PE/EA＝16:1-6:1)纯化，得白色固体。步骤(2)中，目标物雷公藤红素(异)阿魏酸酯类衍生物I-1到I-48的制备可以采用如下步骤：将雷公藤红素(0.05-0.15mM，1.0eq)溶于2-5ml溶剂中，加入缚酸剂(0.20-0.75mM，4.0-5.0eq)，搅拌，加入步骤(1)制备所得中间体化合物II(0.15-0.60mM，3.0-4.0eq)，60-65℃加热回流反应。直至TLC检测显示反应完毕，加入40-60mlCH2Cl2稀释，水洗5-6次。有机相旋干，柱层析(PE/EA＝8:1-2:1)，真空干燥过夜。进一步的，含有效剂量的本专利技术化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物也在本专利技术的保护范围内。本专利技术化合物可以单独或与一种或一种以上药用载体制成不同剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂等，以供临床口服、注射或局部用药。在这些不同制剂中，本专利技术化合物的含量可以是0.1％-99.9％。本专利技术化合物的给药量可以是0.001-10000mg/kg/0.3天，根据临床需要可以适度调整。上述雷公藤红素肉桂酸酯类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物，其特征在于，具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物，其特征在于，具有式I所示的结构：其中R1-R3选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；X选自含2至5个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。2.根据权利要求1所述的雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物，其特征在于，选自下列化合物I-1到I-48：3.权利要求1或2所述雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)根据如下反应式制备得到中间体化合物II：(2)制备雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物I：雷公藤红素与步骤(1)制备所得中间体化合物II或其无机酸盐在缚酸剂下成酯，得到目标物雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物I。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，李娜，徐蔓依，陈称，雷志超，杨念，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32