一锅法制备醋酸乌利司他的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备醋酸乌利司他的方法，属于药物合成技术领域。该方法以格氏物CW‑b为原料，经有机酸酸解，生成中间体CW‑c；CW‑c不经处理，直接在高氯酸催化下以酸酐为乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束后经洗涤、干燥、浓缩、析晶得到产物醋酸乌利司他。本发明专利技术酸解、乙酰化一锅法连续反应，大大简化操作工艺并降低成本和三废的排放，产品收率较高，达到约90％；同时有效的抑制降解杂质的生成，适合于工业化生产。

One-pot method for preparing ulista acetate

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备醋酸乌利司他的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种一锅法制备醋酸乌利司他的方法。
技术介绍
醋酸乌利司他是一种新型口服紧急避孕药，是美国目前市售的新一代紧急避孕药Ella的活性化学成分。它的紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，同时安全性和耐受性均很好。与目前常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸乌利司他的临床实用性更广，具有能够预防更多意外妊娠的潜力。目前关于醋酸乌利司他的合成路径有多条，比较比较常用的合成路线如下式：目前关于醋酸乌利司他的合成方法中从格氏物到醋酸乌利司他，一般都采用无机酸水解、洗涤处理得到中间体，再经过乙酰化合成醋酸乌利司他。合成过程中需要萃取、洗涤、浓缩等工序，增加三废的同时、容易产生氧化杂质和降解杂质。专利CN102516345A、CN102875629A等尝试通过对该工艺起始原料双缩酮部分的工艺改进，大大简化了合成路线，降低成本。专利CN102516345A等对醋酸乌利司他的合成部分进行了优化，收率、纯度有了很大的提高，成本降低。但三废排放等环保方面没有明显的改善。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种一锅法制备醋酸乌利司他的方法，具有反应过程简单，反应条件温和，产物收率高的特点。技术方案：为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一锅法制备醋酸乌利司他的方法，以3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(CW-b)为原料，加入有机酸进行酸解反应，生成中间体17a-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4-9(10)-二烯-3，20-二酮(CW-c)，CW-c不经处理，直接在高氯酸催化下以酸酐为乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束后对反应液进行处理得到醋酸乌利司他(化合物I)。反应式如下：所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，包括以下步骤：(1)向反应容器中加入有机酸和溶剂，控制温度在0-10℃，然后加入格氏物CW-b，控温酸水解反应0.5-2h，得到中间体CW-c；CW-b与有机酸的质量体积比为(0.5-2)g/mL，CW-b与溶剂的质量体积比为(0.1-0.2)g/mL；(2)控制温度到-20～-10℃，加入酸酐，控温搅拌反应15-30min，然后降温至-25～-20℃，加入高氯酸，控温反应0.5-1h；CW-b与酸酐的质量体积比为(1-2)g/mL，CW-b与高氯酸的质量体积比为(3-7)g/mL；(3)反应结束后将反应液倒入10％-15％醋酸钠水溶液中，搅拌静置分层，对有机层进行水洗，然后干燥、浓缩，利用异丙醚析晶，烘干后得醋酸乌利司他粗品，粗品经乙醇-水精制后得到醋酸乌利司他。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，酸水解的温度为5℃，时间为0.5h。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，乙酰化反应中控制温度到-15℃，加入醋酸酐，控温搅拌反应15min，然后降温至-23℃，加入高氯酸，控温反应0.5h。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，CW-b与有机酸的质量体积比为0.5g/mL，CW-b与溶剂的质量体积比为0.1g/mL，CW-b与酸酐的质量体积比为1g/mL，CW-b与高氯酸的质量体积比为5g/mL。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，溶剂为非极性或非水溶性溶剂。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，溶剂为甲苯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中任一种。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，有机酸为醋酸、三氯乙酸或三氟乙酸中的任一种。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，酸酐为醋酸酐或三氟乙酸酐。所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，包括以下步骤：(1)向反应容器中加入有机酸和溶剂，控制温度在5℃，然后加入格氏物CW-b，控温反应0.5h，得到中间体CW-c；CW-b与有机酸的质量体积比为0.5g/mL，CW-b与溶剂的质量体积比为0.1g/mL；(2)控制温度到-15℃，加入酸酐，控温搅拌反应15min；然后降温至-23℃，加入高氯酸，控温反应0.5h；CW-b与酸酐的质量体积比为1g/mL，CW-b与高氯酸的质量体积比为5g/mL；(3)反应结束后将反应液倒入10％醋酸钠水溶液中，搅拌静置分层，对有机层进行水洗，然后干燥、浓缩，利用异丙醚析晶，烘干后得醋酸乌利司他粗品，粗品经乙醇-水精制后得到醋酸乌利司他。有益效果：与现有的技术相比，本专利技术的优点包括：(1)本专利技术合成方法原料易得，操作简单路线短，得到的产品收率较高，达到约90％，适合于工业化生产。(2)本专利技术反应条件更加温和，CW-c不经处理直接反应，可以达到节约资源的效果，具有很好的应用前景。(3)本专利技术从格氏物到醋酸乌利司他，全程低温反应，可明显抑制降解杂质的产生，经过一次精制，即可达到原料药纯度。附图说明图1为实施例1酸解物CW-c对照品的HPLC图谱；图2为实施例1醋酸乌利司他粗品的HPLC图谱；图3为实施例1醋酸乌利司他的1HNMR谱图；图4为实施例1醋酸乌利司他的13CNMR谱图。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。式中，M为醋酸乌利司他粗品的质量，g；M0为格氏物CW-b，g，m为醋酸乌利司他成品的质量。实施例1一锅法制备醋酸乌利司他的方法，包括以下步骤：2L反应瓶中，加入二氯甲烷1000mL、50mL醋酸，降温至0℃，加入100g格氏物CW-b，控温搅拌反应2h，TLC监测至格氏物CW-b消失。取100mL反应液，经水洗干燥浓缩至干、加入异丙醚搅拌析晶的CW-c对照品。余下反应液降温至-20℃，加入100mL醋酸酐，控温反应15min，继续降温至-25℃，缓慢滴加20mL高氯酸，加毕保温反应1小时，TLC监测至酸解物消失。反应液倒入10％醋酸钠水溶液中，搅拌静置分层，有机层经水洗至近中性、干燥、浓缩至近干，异丙醚析晶、烘干得醋酸乌利司他粗品76.6g，收率约85.1％(余下反应液中的格氏物CW-b以90g计。)。粗品经乙醇-水精制得到醋酸乌利司他成品65.1g，收率85.0％，HPLC测定纯度为99.7％。酸解物CW-c对照品的HPLC图谱结果如图1所示，由图1可知，有机酸-非水溶剂体系得到的CW-c纯度较高，达到98.8％，不影响后续反应，反应体系的改进是有益的。对实施例1中的醋酸乌利司他粗品进行了HPLC图谱分析，结果如图2所示；由图2可知，采用本专利技术一锅法制备醋酸乌利司他的方法制备得到的粗品的纯度较高，结合收率说明一锅法的改进是适合工业化生产的。对实施例1制备得到的醋酸乌利司他进行1HNMR谱图和13CNMR谱图分析，结果如图3和图4所示；由图3和图4可知，一锅法制备的醋酸乌利司他经结构确证是正确的。实施例22L反应瓶中，加入二氯甲烷1000mL、100mL醋酸，降温至10℃，加入100g格氏物CW-b，控温搅拌反应1h，TLC监测至格氏物CW-b消失。反应体系降温至-10℃，加入100mL醋酸酐，控温反应15min，继续降温至-20℃，缓慢滴加25mL高氯酸，加毕保温反应0.5h，TLC监测至酸解物消失。反应液倒入10％醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一锅法制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于，以格氏物CW‑b为原料，加入有机酸进行酸水解反应，生成中间体CW‑c；CW‑c不经处理，直接在高氯酸催化下以酸酐为乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束后对反应液进行处理得到醋酸乌利司他。

【技术特征摘要】
1.一锅法制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于，以格氏物CW-b为原料，加入有机酸进行酸水解反应，生成中间体CW-c；CW-c不经处理，直接在高氯酸催化下以酸酐为乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束后对反应液进行处理得到醋酸乌利司他。2.根据权利要求1所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向反应容器中加入有机酸和溶剂，控制温度在0-10℃，然后加入格氏物CW-b，控温酸水解反应0.5-2h，得到中间体CW-c；CW-b与有机酸的质量体积比为(0.5-2)g/mL，CW-b与溶剂的质量体积比为(0.1-0.2)g/mL；(2)控制温度为-20～-10℃，加入酸酐，反应15-30min；然后降温至-25～-20℃，加入高氯酸，控温反应0.5～1h；CW-b与酸酐的质量体积比为(1-2)g/mL，CW-b与高氯酸的质量体积比为(3-7)g/mL；(3)反应结束后将反应液倒入10％-15％醋酸钠水溶液中，搅拌静置分层，对有机层进行水洗，然后干燥、浓缩，利用异丙醚析晶，烘干后得醋酸乌利司他粗品，粗品经乙醇-水精制后得到醋酸乌利司他。3.根据权利要求1或2所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于，酸水解的温度为5℃，时间为0.5h。4.根据权利要求1或2所述的一锅法制备醋酸乌利司他的方法，其特征在于，乙酰化反应中控制温度为-15℃，加入酸酐，控温搅拌反应15min，然后降温至-23℃，加入高氯酸，控温反应0.5h。5.根据权利要求1或2所述的一锅法制备醋...

【专利技术属性】
技术研发人员：何秋，俞波，华庆松，李霞，褚青松，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32