吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物制造技术

本发明专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物。一种化合物，其选自A、B和C、以及其盐和溶剂化物，以及其与细胞结合剂的结合物。上述结合物允许释放并不保留接头的任何部分的活性PBD化合物。不存在可能影响PBD化合物的反应性的残余部分。

Pyrrolido-benzodiazepines and their conjugates

【技术实现步骤摘要】
吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物本申请是申请日为2013年10月11日的题为“吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物”的中国专利申请No.201380053485.4的分案申请。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓，pyrrolobenzodiazepines)(PBD)，尤其是这样的吡咯并苯并二氮杂其具有不稳定的C2保护基团，形式为与细胞结合剂的接头。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和键合于DNA的特定序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(antramycin)，发现于1965年(Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道许多天然存在的PBD，以及已开发用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston,etal.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.andThurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi,etal.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,etal.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,etal.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto,etal.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi,etal.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,etal.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,etal,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；LangleyandThurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara,etal.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,etal.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(sibiromycin)(Leber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,etal.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下一般结构(通式结构)：它们的不同之处在于在它们的芳族A环和吡咯并C环中取代基的数量、类型和位置，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置，其是负责烷基化DNA的亲电中心，存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))、或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环向着A环观看时，其为它们提供右手扭转。这给予它们适当的的三维形状，用于与B型DNA的小沟的相似的螺旋性(同螺旋性)，从而导致在结合位点处的滑动配合(snugfit)(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,NewYork,pp.3-11(1975)；HurleyandNeedham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟(minorgroove)中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因而使得它们可以用作抗肿瘤剂。描述了特别有利的吡咯并苯并二氮杂化合物：Gregsonetal.(Chem.Commun.1999,797-798)作为化合物1，以及Gregsonetal.(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)作为化合物4a。此化合物，还被称为SG2000，被示于以下：WO2007/085930描述了二聚体PBD化合物的制备，其中上述二聚体PBD化合物具有连接基团，用于连接于细胞结合剂，如抗体。接头存在于连接二聚体的单体PBD单元的桥中。在WO2011/130613和WO2011/130616中，本专利技术人已经描述了二聚体PBD化合物，其具有连接基团，用于连接于细胞结合剂，如抗体。在这些化合物中的接头经由C2位置连接于PBD核心，并通常通过在连接基团上的酶的作用被切割。抗体-药物结合物(conjugate)抗体疗法已建立用于靶向治疗患有癌症、免疫疾病和和血管生成疾病的患者(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6:343-357)。抗体-药物结合物(ADC)，即免疫结合物，用于局部递送细胞毒性剂或细胞抑制剂，即药物以在癌症的治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的应用，靶向递送药物部分到肿瘤，以及在其中的细胞内积累，而这些非结合(nonconjugated)药剂的全身给予可以导致不可接受水平的对正常细胞的毒性(Xieetal(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtunetal(2006)CancerRes.66(6):3214-3121；Lawetal(2006)CancerRes.66(4):2328-2337；Wuetal(2005)NatureBiotech.23(9):1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5:543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Trailetal(2003)CancerImmunol.Immunother.52:328-337；SyrigosandEpenetos(1999)AnticancerResearch19:605-614)。因而寻求具有最小毒性的最大疗效。设计和完善ADC的努力已集中于单克隆抗体(mAb)的选择性、药物作用机制、药物连接、药物/抗体比率(负载)、和药物释放性能(Junutula,etal.,2008bNatureBiotech.,26(8):925-932；Dornanetal(2009)Blood114(13):2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7):299-307；Doroninaetal(2006)Bioconj.Chem.17:114-124；Ericksonet本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为A，或它的药用盐：

【技术特征摘要】
2012.10.12 US 61/712,9241.一种化合物，其为A，或它的药用盐：其中，R10和R11(a)在它们所结合的碳和氮原子之间形成双键；或者(b)分别为H和ORA，其中RA选自H和C1-4烷基。2.一种结合物，选自由化学式ConjA、ConjB和ConjC所构成的组：其中CBA表示细胞结合剂。3.根据权利要求2所述的结合物，其中，所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。4.根据权利要求3所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是针对肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段。5.根据权利要求3所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是抗体，所述抗体结合于一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体，所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-(88)：(1)BMPR1B；(2)E16；(3)STEAP1；(4)0772P；(5)MPF；(6)Napi3b；(7)Sema5b；(8)PSCAhlg；(9)ETBR；(10)MSG783；(11)STEAP2；(12)TrpM4；(13)CRIPTO；(14)CD21；(15)CD79b；(16)FcRH2；(17)HER2；(18)NCA；(19)MDP；(20)IL20R-α；(21)短小蛋白聚糖；(22)EphB2R；(23)ASLG659；(24)PSCA；(25)GEDA；(26)BAFF-R；(27)CD22；(28)CD79a；(29)CXCR5；(30)HLA-DOB；(31)P2X5；(32)CD72；(33)LY64；(34)FcRH1；(35)IRTA2；(36)TENB2；(37)PSMA–FOLH1；(38)SST；(38.1)SSTR2；(38.2)SSTR5；(38.3)SSTR1；(38.4)SSTR3；(38.5)SSTR4；(39)ITGAV；(40)ITGB6；(41)CEACAM5；(42)MET；(43)MUC1；(44)CA9；(45)EGFRvIII；(46)CD33；(47)CD19；(48)IL2RA；(49)AXL；(50)CD30-TNFRSF8；(51)BCMA-TNFRSF17；(52)CTAgs–CTA；(53)CD174(LewisY)-FUT3；(54)CLEC14A；(55)GRP78–HSPA5；(56)CD70；(57)干细胞特异性抗原；(58)ASG-5；(59)ENPP3；(60)PRR4；(61)GCC–...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB