双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，该化合物具有式(I)所示结构：

Biindole alkaloids or pharmaceutically acceptable salts thereof and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物
，具体涉及双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。夹竹桃科(Apocynaceae)为双子叶植物中药用价值较大的科，约250属2000多种，中国有47属约180种，主要分布于长江以南及台湾省等。该科中较多的属富含药理活性较好的生物碱类成分，如降血压的萝芙木属，抗癌的长春花属、山橙属和糖胶树属等，具有较高的药用研究价值。其中，奶子藤属(Bousigouia)为该科植物种类较少的一个属，仅奶子藤(BousigouiamekougeusisPierre)和闷奶果(BousigoniaangustifoliaPierre)2种植物，主要分布于我国云南，为傣族传统用药。该属植物富含结构复杂多变且生物活性较好的生物碱类成分。目前，从该属植物中共分离得到95个生物碱成分，部分化合物具有较好的抗肿瘤活性和体外抗HIV活性。阿尔茨海默症(AD)是全世界老年人群最普遍的痴呆形式之一，预计2050年全球的AD患病人数将达到1.53亿，已成为急需解决的世界性难题。目前，基于庞大的人口基数，我国AD患病人数已居世界第一。目前临床上治疗AD的药物虽然有一定疗效，但多为乙酰胆碱酯酶抑制剂，由于靶点较为单一，很难有效控制或治愈AD。糖尿病肾病(DN)是糖尿病并发症中最常见的微血管并发症，其在糖尿病患者中的发病率为20％～40％，已是导致终末期肾脏病和致死的主要原因之一。与DN相关的主要病理改变包括系膜扩张，足细胞丢失，基底膜厚度增加，肾小球和肾小管细胞损伤，导致肾小球硬化和间质纤维化(HovindP,RossingP,TarnowL,SmidtΜMandParvingHH:Progressionofdiabeticnephropathy.KidneyInt.59:702–709.2001.；ParvingHH:Diabeticnephropathy:Preventionandtreatment.KidneyInt.60:2041–2055.2001.)。高血糖是DN中肾细胞损伤和细胞外基质过度生成的关键(KanwarYS,WadaJ,SunL,XieP,WallnerEI,ChenS,ChughSandDaneshFR:Diabeticnephropathy:Mechanismsofrenaldiseaseprogression.ExpBiolMed(Maywood).233:4–11.2008.；BanCRandTwiggSM:Fibrosisindiabetescomplications:Pathogenicmechanismsandcirculatingandurinarymarkers.VascHealthRiskManag.4:575–596.2008.)。足细胞是存在于肾小球基底膜外表面上的终末分化细胞，其维持肾小球滤过屏障的结构和功能。以前的研究表明足细胞损伤与DN的产生和发展有关(WigginsRC:ThespectrμMofpodocytopathies:Aunifyingviewofglomerulardiseases.KidneyInt.71:1205–1214.2007.)。此外，肾小球足细胞数量的减少是DN进展的最强预测因子(DrμMmondKandMauerM；InternationalDiabeticNephropathyStudyGroup:Theearlynaturalhistoryofnephropathyintype1diabetes:II.Earlyrenalstructuralchangesintype1diabetes.Diabetes.51:1580–1587.2002.；PagtalunanME,MillerPL,JμMping-EagleS,NelsonRG,MyersBD,RennkeHG,CoplonNS,SunLandMeyerTW:PodocytelossandprogressiveglomerularinjuryintypeIIdiabetes.JClinInvest.99:342–348.1997.)。研究发现，肾小球滤过屏障的改变，尤其是其中足细胞因高糖所致的损伤在糖尿病肾病的病理变化中起到关键的作用。黄芪甲苷IV(AS-IV)是从黄芪(Astragalusmembranaceus)分离的皂苷，其具有各种药理活性。根据MolecularMedicineReports,2016,13:5149-5156.的结果表明，AS-IV可通过下调TRPC6来预防高糖诱导的足细胞凋亡，其可能通过钙调神经磷酸酶/NFAT信号传导途径介导。专利技术人发现，目前临床上对糖尿病肾病的治疗主要应用糖皮质激素和免疫抑制剂，虽疗效显著，但长期使用副作用较大。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐；第二目的在于提供制备该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐的制备方法；第三目的在于提供一种包含该类吲哚生物碱类化合物或其衍生物或药学上可接受的盐的组合物或制剂；第四目的在于提供该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症的制品中的应用；第五目的在于提供该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病或病症的制品中的应用。该类吲哚生物碱类化合物具有如下式(I)所示的结构：其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；当R1为羟基时，羟基可被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代；R3选自氢或COOR'；R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；其中，R’选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。具体地，本专利技术是通过如下的技术方案实现的：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐，所述吲哚生物碱类化合物的结构如式(I)所示：其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；当R1为羟基时，羟基可被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代；R3选自氢或COOR'；R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；其中，R’选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。本说明书中，术语“烷基”是指直链或支链烃基，优选具有1-10个碳原子，更优选具有1-6个碳，更优选具有1-4个碳。代表性的基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等；术语“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；R3选自氢或COOR'；R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；其中，R’选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为奶子藤素甲，其结构如式(II)所示：3.根据权利要求1或2所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为衍生自无机酸和有机酸的无毒的酸加成盐；优选地，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；优选地，所述有机酸选自酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸和乙二酸。4.奶子藤素甲的制备方法，其特征在于，所述奶子藤素甲提取分离自植物奶子藤。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取奶子藤植物在有机溶剂1中回流提取或浸提后进行萃取处理，得到包含奶子藤素甲的提取物；优选地，所述萃取处理包括将提取物加水混悬酸化，用有机溶剂2萃取，然后水层碱化，再用有机溶剂3萃取，优选地，萃取后可浓缩有机溶剂；优选地，将包含奶子藤素甲的提取物进一步分离纯化，得到奶子藤素甲；优选地，所述分离纯化的方法为柱层析法；优选地，所述制备方法包括：取奶子藤植物在有机溶剂1中回流提取或浸提后，加水混悬，酸性条件下用有机溶剂2萃取，然后水层在碱性条件下使用有机溶剂3继续萃取，浓缩有机溶剂萃取层，富集生物碱类物质，进一步经柱层析得到奶子藤素甲；优选地，所述有机溶剂1、有机溶剂2和有机溶剂3各自独立的选自C1-6醇、C3-6酮、C2-6醚、C2-6酯和C1-6卤代烃；优选地，所述的C1-6醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇和环己醇；优选地，所述C3-6酮选自丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮；优选地，所述C2-6醚选自甲醚和乙醚；优选地，所述C2-6酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯和丙酸乙酯；优选地，所述C1-6卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；优选地，所述有机溶剂1为C1-6醇；优选地，所述有机溶剂2或有机溶剂3为C1-6卤代烃。6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述制备方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志伟，闫慧娇，穆岩，林云良，耿岩玲，刘伟，王晓，
申请(专利权)人：山东省分析测试中心，
类型：发明
国别省市：山东,37