一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含二氢吡喃并噻唑的2,4‑二氨基嘧啶，该2,4‑二氨基嘧啶的化学结构如下式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)中，R为氨基或甲基。本发明专利技术所述的含二氢吡喃并噻唑的2,4‑二氨基嘧啶能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，特别是CDK2，控制宫颈、结肠、肝肿瘤细胞增殖的效果显著。

A 2,4-Diaminopyrimidine Containing Dihydropyran and Thiazole and Its Application

【技术实现步骤摘要】
一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用
本专利技术涉及含氮杂环化合物，具体涉及含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶。该化合物可以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。
技术介绍
近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病。研究发现，恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，因此，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的重要途径。CDKs已经成为当前新型抗癌药物研发的热点领域。目前发现的CDK亚型共有21个(CDK1–21)，不同亚型的CDKs都含有一个约300个氨基酸组成的保守性催化中心。在细胞周期不同时期中，不同cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。根据经典的细胞周期模型，直接参与细胞周期各时相转换即在细胞周期调控中起重要作用的CDK，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等亚型。CyclinD与CDK4及CDK6结合后在G1期发挥着重要作用；CDK2/cyclinE可以促使细胞从G1期进入S期；cyclinA分别与CDK2及CDK1结合后，可以促使细胞周期完成S期的转换，准备进入M期；而M期的进入和调节则是在CDKl/cyclinB的控制下完成的。其中，CDK2可与周期蛋白E1结合使底物磷酸化，控制G1时期的进行，由于正常细胞通常在G0～G1时期之间休眠，要缓解肿瘤细胞对正常细胞的威胁，在G1阶段抑制肿瘤细胞生长要比在细胞周期的其它阶段的程度大，且对正常细胞的毒副作用较小，因此，近年来，CDK2已经成为基于CDKs抗肿瘤药物设计中最吸引人的一个靶标，同时也已被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因而备受关注。此外，CDK靶向治疗与现有药物进行组合治疗，可获得更好的临床效果。相比许多现有的抗肿瘤药物，CDK靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，因为它们不直接与DNA相互作用，所以应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。公开号为CN107903256A专利申请公开了一种含取代噻唑的2,4-二氨基嘧啶，该化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，控制乳腺或结肠肿瘤细胞增殖；公开号为WO03/018022A1专利申请的实施例7公开了一种3-[4-(5-叔丁基异恶唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]苯磺酰胺，该化合物对蛋白激酶CDK1-4具有抑制作用，具有治疗结肠癌、肺癌、宫颈癌的效果。但是上述两种化合物抑制宫颈、肝癌或结肠肿瘤细胞增殖的效果仍不够理想。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶，该2,4-二氨基嘧啶控制宫颈、肝癌或结肠肿瘤细胞增殖的效果显著。本专利技术解决上述技术问题的方案如下：一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶，该2,4-二氨基嘧啶的化学结构如下式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)中，R为氨基或甲基。本专利技术所述的含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶优选为下述化合物之一：N2-(4-磺酰胺基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨基嘧啶，N2-(4-甲磺酰基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨基嘧啶。上述含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基-5-甲基嘧啶的制备方法包括以下步骤：(1)将化学式II所示的2,4-二氯-5-甲基嘧啶和化学式III所示的2-氨基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑按照反应式(V)反应，制备得化学式IV所示的N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-2氯-5-甲基嘧啶；(2)将化学式(IV)所示的N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-2氯-5甲基嘧啶和化学式VI所示的取代苯胺按照反应式(VII)反应，制备得到化学式(I)所示的含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基-5-甲基嘧啶。上述反应式(VII)中，R为胺基或甲基。上述的含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶具有抑制CDK2的活性，控制宫颈、肝或结肠肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物由所述的含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶和医学上可接受的辅料组成。以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。具体实施方式下述实施例1-7所述制备方法的反式均为
技术实现思路
中的反应式(V)和(VII)。实施例1[制备化合物N2-(4-磺酰胺基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨基嘧啶(Ⅰa)]将2.2mmolN4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-2-氯-5-甲基嘧啶，2.0mmol4-磺酰胺基苯胺和4.4mmol无水氯化铝加入15ml无水乙二醇甲醚中，冰浴下搅拌1小时后，加入2.2mmolDIPEA，继续在冰浴下搅拌30分钟后，开始升温加热至120℃反应15-20小时，TLC检测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯得白色固体，将固体用石油醚：乙酸乙酯进行柱层析得到白色固体粉末0.135克，mp290.1–291.3℃。将所得到的白色固体采用核磁共振谱、高分辨质谱进行鉴定，鉴定结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.17(s,3H,CH3),2.71(s,2H,CH2),3.96(s,2H,CH2),4.73(s,2H,CH2),7.16(s,2H,NH2),7.71(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.95(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),8.07(s,1H,ArH),9.36(s,1H,NH),10.77(s,1H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:157.22,156.38,144.25,136.26,126.72,118.70,65.04,63.56,27.16,13.61.HRMS(ESI)m/z:calcdforC17H18N6O3S2[M+H]+419.0960,found419.0954.由上述鉴定结果可知，所得白色固体为N2-(4-磺酰胺基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨基嘧啶，其结构式为经计算本例所述方法的产率为66.2％。实施例2[制备N2-(4-甲磺酰基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨基嘧啶(Ⅰb)]将2.2mmolN4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-2-氯-5-甲基嘧啶，2.0mmol4-甲磺酰基苯胺和4.4mmol无水氯化铝加入15ml无水乙二醇甲醚中，冰浴下搅拌1小时后，加入2.2mmolDIPEA，继续在冰浴下搅拌30分钟后，开始升温加热至120℃反应15-20小时，TLC检测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯得白色固体，将固体用石油醚：乙酸乙酯进行柱层析得到白色固体粉末0.129克，mp256.7–258.2℃。将所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含二氢吡喃并噻唑的2,4‑二氨基嘧啶，该2,4‑二氨基嘧啶的化学结构如下式(Ⅰ)所示，

【技术特征摘要】
1.一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶，该2,4-二氨基嘧啶的化学结构如下式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)中，R为氨基或甲基。2.根据权利要求1所述的一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶，该2,4-二氨基嘧啶为下述化合物中的一种：N2-(4-磺酰胺基苯基)-N4-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵培亮，刁鹏程，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44