作为Trk激酶抑制剂的嘌呤类化合物制造技术

本发明专利技术公开了作为Trk激酶抑制剂的嘌呤类化合物，属于化学医药领域。本发明专利技术嘌呤类化合物如通式(I)所示，具有良好Trk家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病，应用前景广阔。

Purines as Trk kinase inhibitors

【技术实现步骤摘要】
作为Trk激酶抑制剂的嘌呤类化合物
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及作为Trk激酶抑制剂的嘌呤类化合物。
技术介绍
恶性肿瘤的发生是由一系列基因异常导致的，包括抑癌基因的失活和原癌基因的活化。癌细胞生长旺盛，呈现相对无止境地生长，与人体正常的代谢不相协调，严重的影响了人体各器官的正常功能，破坏了人体正常的组织结构，是严重危及人类生命健康的疾病。目前小分子激酶抑制剂作为潜在的癌症疗法，它的发展是一个让人感兴趣的领域，突变和某些Trk的基因融合以及它们控制的相对应的部位与不受控制的肿瘤发生和增殖有关。原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-relatedkinase，Trk)是一类神经生长因子受体，其家族有高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-relatedkinaseA，TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)组成，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号传导及存活有关。Trk癌基因最初是在结肠癌中被发现的，其中细胞骨架蛋白原肌球蛋白被融合到一个未知的催化活性激酶区域。进一步的研究发现，该激酶作为一个单通受体酪氨酸激酶表达在发展中的中枢神经系统，所以该激酶被称为原肌球蛋白受体激酶。Trk激酶都有一个同源保守的结构区域，该结构区域从N末端到C末端，分别包括5个细胞外结构域、1个跨膜结构域和1个细胞内的激酶结构域。在Trk的胞外区域，有一个亮氨酸富集区，两个半胱氨酸富集区，和两个类似免疫球蛋白结构的区域，这些区域对所有的配体识别和结合来说都是必不可少。不同于典型的RTKs受体，Trk胞内域非常的小，在激酶域前有大约70个氨基酸，在激酶域后有15个氨基酸。Trks二聚体响应配体结合的方式类似于RTK超家族。在与配体结合后，Trks通过快速磷酸化激酶活化回路自身磷酸化每个单体。这些磷酸化活动增强了激酶的催化活性。为了生成适配器蛋白的结合位点，在近膜区域中的NPXY功能域(TrkA激酶Y490氨基酸位点)和羧基端的YLDIG功能域(TrkA激酶Y785位点)被磷酸化。这些磷酸化事件为SRC同源域2(SRCHomologyDomain2,SH2)和包含蛋白质的酪氨酸结合域(Phosphotyrosinebindingdomain,PTB)创建对接位点，如SHC和磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)。结合后，SHC和PLC通过TRK催化磷酸化激活。SHC是第一个被确认与磷酸化NPXY功能域的Trk关联的适配器蛋白，这导致AKT和RAS通过典型途径激活。在SHC被激活后，生长因子受体结合蛋白2(GRB2)能够同时与鸟嘌呤核苷酸交换因子(sonofsevenless,SOS)、SHC结合形成SHC-GRB2-SOS复合物，SOS与受体或受体底物蛋白上的酪氨酸磷酸化位点结合导致细胞质蛋白SOS向膜转位，并在RAS附近形成高难度富集的SOS，SOS与RAS-GDP结合，促使GTP取代RAS上的GDP，激活RAS。RAS被激活后以GTP关联的形式激活了MAP激酶系列，包括RAF、MEK和ERK的激活。ERK一旦被激活，将继续激活其下游许多位于胞浆和核内的靶蛋白，参与细胞生长、生存和增殖。AKT又称蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)，其PII结构域能与脂质产物PIP2和PIP3发生高亲和力结合，导致AKT从胞质转移到细胞膜并发生构象改变，从而在丝氨酸/苏氨酸位点发生磷酸化被激活。AKT激活导致细胞存活和通过Trk受体介导存活表型的增殖基因的表达增强。Trk家族的基因突变已在许多癌症中被报道，包括结肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、乳房癌(分泌性乳腺癌)、涎腺癌(乳腺模拟分泌癌)、胰腺癌、黑色素瘤、胆管癌、间质瘤(先天性肉瘤、软组织肉瘤、胃肠道间质瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、脑肿瘤(小儿胶质瘤、星形细胞瘤和胶质瘤))和白血病。在Trk家族中，TrkA是最常见的致肿瘤蛋白，在多种肿瘤类型中发现率大约是7.4％。而TrkC和TrkB的发现率分别为3.4％和0.4％。TrkB突变的频率小于0.5％，TrkC突变的频率小于1.0％。当发生NTRK基因融合时，易位事件生成一个由活性Trk激酶域链接到不相关基因或融合伴侣产生的混合癌基因，触发Trk蛋白的组成性激活或过度表达。由此产生的异常表达，在有或没有跨膜领域的情况下均可能产生新的癌基因。TrkA细胞外领域的某些突变，即P203A和C345S，在实验室条件下被确认为转化，但还有待于人类肿瘤标本的鉴定结果。另一方面，NTRK1的框内缺失(ΔTrkA)和剪接变异体(TrkAIII)已在人体肿瘤样本中被功能识别和表征。在急性髓细胞白血病(AML)中确认的ΔTrkA框内缺失，包含一个截断的胞外域，可以改变上皮和成纤维细胞。在神经母细胞瘤中确定的TRKAIII剪接变异体在外显子6、7和9中有缺失，这会导致胞外域中的Ig-likeC2-typeI(IG-C2)和糖基化部位的丧失。TrkA激活突变从基因组重排、点突变、基因缺失或剪接变异体危及能力到调节激酶域。这表明Trk的致癌能力的一个关键属性是细胞外域的形式和/或功能的缺失。已知数种可用于癌症或疼痛的Trk激酶的小分子抑制剂(ExpertOpin.Ther.Patents,2009,19(3):305-319)。国际专利申请WO2006115452及WO2006087538阐述了若干类据称为抑制剂或Trk激酶的小分子，其可用于治疗疼痛或癌症。国际专利申请WO2007025540揭示了某些经取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其在6位具有仲氨基或BOC-保护的哌嗪基。这些化合物是揭示为蛋白激酶C(PKC)的抑制剂。国际专利申请WO2008052734揭示了(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄腈，即，咪唑并[1,2b]哒嗪化合物，其在6位具有芳基-取代的杂环基团且在3位具有苄腈基团。据称该化合物适于治疗由PI3K受体、JAK-2受体及Trk受体介导的疾病。国际专利申请WO2007013673揭示了1-苯基-3-(6-(1-苯基乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)脲及N-(6-(4-羟基环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺，即，咪唑并[1,2b]哒嗪化合物，其在6位具有氨基且在3位具有酰胺或脲部分。这些化合物据称为Trk抑制剂。持续需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。由于TrkA及其它Trk激酶可用作NGF驱动的生物反应的介体，故TrkA及其它Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。美国专利公开号US20110195948记载了作为Trk抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。近年来，对于疗效更佳、副作用更小、代谢稳定性高、生物利用度好的Trk抑制剂存在迫切的临床需求。为了达到更好的治疗肿瘤的目的，我们希望能够开发出新的高效低毒的Trk抑制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘌呤类化合物，其特征在于，所述化合物为通式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种嘌呤类化合物，其特征在于，所述化合物为通式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自(i)卤素、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、中一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)一个或多个卤素原子取代的5原或6元芳杂环，所述芳杂环具有N和/或S；R2选自以下任意一种：NRaRb，(1-4C)羟基烷基，(1-4C)烷基、卤素取代的杂环芳基，含杂原子的环烷基；或者含氟、三氟甲基、羟基、伯氨基、烷氧基、仲氨基中一个或多个取代基取代的(3-6C)环烷基；Ra是H或(1-6C)烷基；Rb是(1-4C)羟基烷基、杂环芳基或芳基，其中杂环芳基是5至6元杂芳环，具有1-2个独立选自N和O的环杂原子，且含有一个或多个(1-4C)烷基取代基；所述杂环芳基或芳基包含卤素、三氟甲基、羟基、氰基中的一个或多个取代基；或NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；或NRaRb形成5至6元杂环，所述杂环具有环氮原子且还包含任选自N、O、S任意一种杂原子，所述杂环包含以下的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、伯氨基、羧基；所述(1-4C烷基)、卤素取代的杂环芳基中的杂环芳基选自具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；或者，至少有一个氮环原子且还包含任选自N、O、S任意一种杂原子的5至6元杂芳环；所述含杂原子的环烷基是碳连接的4至6元氮杂环，包含(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷基种的一个或多个取代基；或者(1-4C)烷基取代的吡啶酮或哒嗪环；R3选自H、C1-C8直链或支链烷基；X选自O、NH或NR4；R4选自(1-6C)烷基。2.根据权利要求1所述的嘌呤类化合物，其特征在于，R2为-NRaRb，或者卤素取代的杂环芳基；其中，Ra是H或(1-6C)烷基；Rb是(1-4C)羟基烷基、杂环芳基或芳基，其中杂环芳基是5至6元杂芳环，具有1-2个独立选自N和O的环杂原子，且含有一个或多个(1-4C)烷基取代基；所述杂环芳基或芳基包含卤素、三氟甲基、羟基、氰基中的一个或多个取代基；或NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；或NRaRb形成5至6元杂环，所述杂环具有环氮原子且还包含任选自N、O、S任意一种杂原子，所述杂环包含以下的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、伯氨基、羧基；(1-4C)烷基、卤素取代的杂环芳基，所述(1-4C烷基)、卤素取代的杂环芳基中的杂环芳基选自具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；或者，至少有一个氮环原子且还包含任选自N、O、S任意一种杂原子的5至6元杂芳环。3.根据权利要求1或2所述的嘌呤类化合物，其特征在于，R2为-NRaRb；其中Ra是H或(1-6C)烷基；Rb是(1-4C)羟基烷基、杂环芳基或芳基，其中杂环芳基是5至6元杂芳环，具有1-2个独立选自N和O的环杂原子，且含有一个或多个(1-4C)烷基取代基；所述杂环芳基或芳基包含卤素、三氟甲基、羟基、氰基中的一个或多个取代基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：范为正，杨加举，范文华，刘彦，唐春雷，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32