2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶制造技术

本发明专利技术涉及2‑(吗啉‑4‑基)‑1,7‑萘啶。具体地，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ib)的取代的2‑(吗啉‑4‑基)‑1,7‑萘啶化合物，

2-(morpholine-4-yl) -1,7-naphthyridine

【技术实现步骤摘要】
2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶本专利技术申请是PCT专利申请PCT/EP2015/067804，国际申请日为2015年08月03日、专利技术名称为“2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶”的专利技术专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为201580053572.9。
本专利技术涉及取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶化合物，其制备方法及其用途。
技术介绍
真核细胞基因组的完整性由称为DNA损伤应答(DDR)的复杂的信号转导通路和多个DNA修复机制保护。意识到DNA损伤后，DDR通路激活导致停止细胞周期，抑制全体翻译，诱导DNA修复并且最终导致细胞存活或细胞死亡。直接识别异常DNA结构的蛋白质，例如通过与双链DNA末端结合识别DNA双链断裂的MRE11-Rad50-Nbs1复合物，或者与单链DNA结合的RPA(复制蛋白A)，募集并激活DDR通路最上游的激酶，ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(ATM-和Rad3-相关的，UniProtKB/Swiss-ProtQ13535)和DNA-PKcs(DNA-依赖性蛋白激酶)。而ATM主要由DNA双链断裂活化，并且DNA-PKcs主要涉及DNA修复的非同源末端连接过程，ATR响应广泛的DNA损伤，包括双链断裂和损伤，其源自DNA复制的干扰。ATM下游信号转导的主要组分包括Chk2和p53，而ATR信号转导涉及Chk1和cdc25。在小鼠中敲除ATR基因是胚胎致命的并且ATR敲除细胞出现染色体断裂并经历细胞凋亡[E.J.Brown,D.Baltimore:ATRdisruptionleadstochromosomalfragmentationandearlyembryoniclethality.GenesDev.14,397-402,2000]。相反，ATM对于细胞存活不是必须的，虽然ATM敲除细胞对于导致DNA双链断裂的电离辐射和药剂高度敏感。与ATRIP(ATR-相互作用蛋白,UniProtKB/Swiss-ProtQ8WXE1)形成复合物的ATR主要由停顿复制时螺旋酶的连续DNA解链活动产生的长段单链DNA活化。这种由停顿复制叉(stalledreplicationfork)加强的复制可以由下列诱导：紫外光、某些化疗药物、羟基脲或异常致癌信号转导，其导致增加的复制启动或最初放电(originfiring)。ATR的活化通过Chk1-cdc25通路导致阻止细胞周期在S或G2期并且导致抑制最近的最初放电。细胞得到时间来解决复制应激并且在已经除去应激源之后最终重新开始复制。由于ATR通路确保在复制应激后细胞存活，其可能有助于抵抗化疗。因此，ATR激酶活性的抑制可能可用于癌症治疗。在原癌基因驱动的肿瘤细胞(例如Ras突变/上调、Myc上调、CyclinE过表达)中已观察到增加的复制应激，与健康正常细胞相比。已报道在Ras原癌基因驱动细胞中的ATR抑制导致大量肿瘤细胞杀死[O.Gilad,BYNabet等人:CombiningATRsuppressionwithoncogenicRassynergisticallyincreasesgenomicinstability,causingsyntheticlethalityortumorigenesisinadosage-dependentmanner.CancerRes.70,9693-9702,2010]。虽然ATM和ATR主要由不同类型的DNA损伤活化，但其信号转导包括一些交叉，由此它们可以至少部分替换彼此的功能。这一发现表明一些肿瘤细胞选择性药物抑制ATR。具有平行的ATM和ATR通路的健康正常细胞在诱导DNA损伤时甚至在ATR抑制剂存在的情况下阻止细胞周期在G1期。相反，在ATR抑制剂的存在下，最通常缺乏ATM和/或p53信号转导的肿瘤细胞依赖ATR通路并且经历细胞死亡。这表明ATR抑制剂可用于治疗缺乏ATM信号转导和/或p53功能的肿瘤。DDR信号转导和ATM和ATR的功能作用的细节最近综述于E.Fokas,R.Prevo等人:TargetingATRinDNAdamageresponseandcancertherapeutics.CancerTreatmentRev40,109-117,2014.J.M。Wagner&S.H.Kaufmann:ProspectsfortheuseofATRinhibitorstotreatcancer.Pharmaceuticals3,1311-1334,2010。D.Woods&J.J.Tuchi:ChemotherapyinducedDNAdamageresponse.CancerBiol.Thera.14,379-389,2013。A.Marechal&L.Zou:DNAdamagesensingbytheATMandATRkinases.ColdSpringHarb.Perspect.Biol.5,a012716,2013。M.K.Zeman&K.A.Cimprich:Causesandconsequencesofreplicationstress.Nat.CellBiol.16,2-9,2014。S.Llona-Minguez,A.等人:ChemicalstrategiesfordevelopmentofATRinhibitors.Exp.Rev.Mol.Med.16,e10,2014。已知一些ATR激酶抑制剂(J.Med.Chem.2013,56,2125-2138；Exp.Rev.Mol.Med.16,e10,2014；WO2010054398A1；WO2010071837A1；WO2010073034A1；WO2011143399A1；WO2011143419A1；WO2011143422A1；WO2011143423A2；WO2011143425A2；WO2011143426A1；WO2011154737A1；WO2011163527A1；WO2012138938A1；WO2012178123A1；WO2012178124A1；WO2012178125A1；WO2013049719A1；WO2013049720A1；WO2013049722A1；WO2013049859A1；WO2013071085A1；WO2013071088A1；WO2013071090A1；WO2013071093A1；WO2013071094A1；WO2013152298A1；WO2014062604A1；WO2014089379A1；WO2014143240)。WO0058307描述了作为NK3受体配体的芳基稠合的2,4-二取代的吡啶。然而，没有例示1,7-萘啶化合物。WO2006039718描述了用于预防和治疗蛋白激酶介导的疾病的芳基含氮双环化合物。然而，没有例示1,7-萘啶化合物。WO2008017461和JournalofMedicinalChemistry2011,54(22),7899-7910描述了作为p38MAP激酶抑制剂的1,7-萘啶衍生物。1,7-萘啶衍生物的8-位被苯环取代。没有例示1,7-萘啶化合物，其在1,7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ib)的化合物

【技术特征摘要】
2014.08.04 EP 14179692.0;2015.03.17 EP 15159342.31.通式(Ib)的化合物其中：R1代表：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；R2代表苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基，其中每个苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基彼此独立地任选被选自下列的基团取代一次或两次：氟、氨基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、苄基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基硫烷基、-((SO)＝NH)甲基；R4代表甲基；或其立体异构体、互变异构体或盐，或其混合物。2.根据权利要求1的化合物，其中R2代表1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基，其中每个1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基彼此独立地任选被选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：L沃尔特曼，U吕金，J莱弗兰克，H布里姆，M科皮茨，K艾斯，F冯努斯鲍姆，B巴德尔，AM温格纳，G西迈斯特，W博内，P利瑙，J格鲁青斯卡格贝尔，D莫斯迈尔，U埃伯斯佩赫尔，H席克，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE