GRAPIPRANT的结晶形式制造技术

本发明专利技术提供grapiprant的结晶形式，其选自下组：形式X、形式X2、形式X3、形式F、形式K、形式L、形式M和形式N。本发明专利技术还提供药物组合物，该组合物包含grapiprant的至少一种结晶形式和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中grapiprant的该结晶形式选自下组：形式X、形式X2、形式X3、形式F、形式K、形式L、形式M和形式N。本发明专利技术的其它方面提供用于制备基本纯的grapiprant结晶形式A的方法。该方法包括在环境温度下使grapiprant与包含二氯甲烷及丙酮的溶剂接触以形成饱和或近饱和溶液。形成该基本纯的grapiprant结晶形式A的晶体。

CRYSTALLINE FORM OF GRAPIPRANT

【技术实现步骤摘要】
GRAPIPRANT的结晶形式本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2015/019043，国际申请日为2015年3月5日，进入中国国家阶段的申请号为201580002716.8的专利技术专利申请的分案申请。交叉参考本申请案根据35U.S.C.§119(e)于2014年3月6日提出申请且标题为“CrystallineFormsofGrapiprant(Grapiprant的结晶形式)”的美国临时申请第61/949,006号和于2014年7月30日提出的标题为“CrystallineFormsofGrapiprant(Grapiprant的结晶形式)”的美国临时申请第61/996,961号的权益，这些申请案的全文以引用方式并入本文中。
本专利技术一般涉及grapiprant的多形体及其制备方法。
技术介绍
固体以非晶形或结晶形式存在。在结晶形式情形下，分子位于三维晶格位点中。当化合物从溶液或浆液重结晶时，其可以不同的空间晶格排列结晶，并且不同结晶形式有时称为“多形体(polymorphs)”。给定物质的不同结晶形式在以下方面可彼此不同：一或多种化学性质(例如溶解速率、溶解度)、生物性质(例如生物利用度、药物动力学)和/或物理性质(例如机械强度、压实性能、流动性、粒径、形状、熔点、水合或溶剂化度、结块趋势，与赋形剂的兼容性)。不同结晶形式之间性质的差异通常意味着一种结晶形式与其它形式相比可能更有用。例如，已知grapiprant的形式A、形式D和形式J展现彼此不同的物理性质。由于grapiprant展现若干有利的治疗性质，因此期望化合物的经改良形式，尤其关于增强的溶解度、生物利用度、容易合成、能够容易调配和/或物理稳定性。因此，需要grapiprant的经改良结晶形式及制备不同形式的方法。
技术实现思路
因此，简言之，本专利技术的一方面涵盖grapiprant的结晶形式，其选自下组：形式X、形式X2、形式X3、形式F、形式K、形式L、形式M和形式N。该结晶形式选自下组：i.形式X，其展现在约6.5、约10.1、约14.9、约15.3、约19.7、约20.3、约21.3、约22.7、约23.1和约27.3处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；ii.形式X，其展现在约33℃-80℃下和在约110℃-140℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；iii.形式X，其展现在从约24℃加热至约150℃时显示12％-13％质量损失的热重分析；iv.形式X2，其展现在约10.2、约14.9、约16.8、约18.3、约21.8、约22.7、约23.9、约24.3、约25.9和约26.4处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；v.形式X2，其展现在约25℃-130℃下、在约130℃-150℃下和在约150℃-190℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；vi.形式X2，其展现在从约25℃加热至约150℃时显示14％-15％质量损失的热重分析；vii.形式X3，其展现在约13.6、约21.0、约24.5和约25.3处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；viii.形式X3，其展现在约75℃-115℃下、在约135℃-150℃下和在约150℃-170℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；ix.形式X3，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示10％-11％质量损失的热重分析；x.形式F，其展现在约9.9、约14.8、约15.5、约18.0、约19.9、约20.4、约21.8、约23.5和约27.7处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；xi.形式F，其展现在约122℃下和在约143℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；xii.形式F，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示约20.5％质量损失的热重分析；xiii.形式K，其展现在约11.3、约15.9、约16.6、约18.2、约19.0、约21.7、约21.9、约25.7和约29.0处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；xiv.形式K，其展现在约48℃、约95℃下和在约155℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；xv.形式K，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示约8.7％质量损失的热重分析；xvi.形式L，其展现在约6.8、约11.1、约13.8、约16.7、约20.7、约23.2、约25.0、约26.0和约26.3处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；xvii.形式L，其展现在约106℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；xviii.形式L，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示约12.9％质量损失的热重分析；xix.形式M，其展现在约6.2、约6.5、约13.0、约18.9、约19.5、约27.4、约37.9、约38.0和约39.7处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；xx.形式M，其展现在约77℃下、在约99℃下和在约138℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；xxi.形式M，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示约13.6％质量损失的热重分析；xxii形式N，其展现在约6.5、约9.9、约14.2、约14.8、约15.4、约17.7、约19.7、约20.3和约23.4处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；xxiii形式N，其展现在约121℃下和在约157℃下具有吸热/放热事件的差示扫描量热特征；和xxiv.形式N，其展现在从约25℃加热至约135℃时显示约11％质量损失的热重分析。本专利技术的另一方面提供药物组合物，该组合物包含grapiprant的至少一种结晶形式和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中grapiprant的结晶形式选自下组：形式X、形式X2、形式X3、形式F、形式K、形式L、形式M和形式N。结晶形式可选自上述的群。本专利技术的其它方面提供用于制备基本纯的grapiprant结晶形式A的方法。该方法包括在环境温度下使grapiprant与包含二氯甲烷及丙酮的溶剂接触以形成饱和或近饱和溶液。形成基本纯的grapiprant结晶形式A的晶体，其中结晶形式A展现在约9.9、约13.5、约14.3、约16.1、约17.7、约21.8、约24.14和约25.8处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；在约155℃-170℃下显示吸热/放热的差示扫描量热特征；和在从约30℃加热至约150℃时显示0.5％-0.6％质量损失的热重分析。在一些实施方式中，溶剂可包含体积-体积比为1:1至1:3的二氯甲烷/丙酮。在其它实施方式中，溶剂可包含0重量％至0.5重量％的水。本专利技术的其它方面提供用于制备基本纯的grapiprant结晶形式X的方法。该方法包括在35℃下使grapiprant与包含1:0.5至1:5体积-体积比的二氯甲烷/丙酮的溶剂接触以形成悬浮液。本专利技术的其它特征及重述更详细阐述于下文中。附图说明图1说明用于转换grapiprant的结晶形式A、D、J、X、X2和X3的方法流程图。图2显示grapiprant的多形体形式A、D、J、X、X2和X3的X射线粉末衍射(XRPD)图案的迭加。绘制峰强度随°2-θ的变化。图3显示grapiprant的形式A本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备基本纯的grapiprant结晶形式A的方法，该方法包括：i.在环境温度下使grapiprant与包含二氯甲烷及丙酮的溶剂接触，以形成饱和或近饱和溶液；和ii.形成该基本纯的grapiprant结晶形式A的晶体，其中该结晶形式A展现在约9.9、约13.5、约14.3、约16.1、约17.7、约21.8、约24.14和约25.8处具有以°2‑θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；在约155℃至170℃下显示吸热/放热的差示扫描量热特征；和在从约30℃加热至约150℃时显示0.5％至0.6％质量损失的热重分析。

【技术特征摘要】
2014.03.06 US 61/949,006;2014.07.30 US 61/996,9611.一种用于制备基本纯的grapiprant结晶形式A的方法，该方法包括：i.在环境温度下使grapiprant与包含二氯甲烷及丙酮的溶剂接触，以形成饱和或近饱和溶液；和ii.形成该基本纯的grapiprant结晶形式A的晶体，其中该结晶形式A展现在约9.9、约13.5、约14.3、约16.1、约17.7、约21.8、约24.14和约25.8处具有以°2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；在约155℃至170℃下显示吸热/放热的差示扫描量热特征；和在从约30℃加热至约150℃时显示0.5％至0.6％质量损失的热重分析。2.如权利要求1的方法，其中该溶剂包含体积-体积比为1:1至1:3的二氯甲烷/丙酮。3.如权利要求1的方法，其中该溶剂包含0重量％至0.5重量％水。4.一种用于制备基本纯的grapiprant结晶形式A的方法，该方法包括：i.在35℃下使g...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·纽博尔德，M·史密斯，C·希坎普，R·文斯洛，鲁霞，
申请(专利权)人：阿莱塔纳治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US