四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域，该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构，该衍生物具有良好的GPR119激动活性和DPP‑4抑制活性的双重作用，可以作为抗糖尿病、代谢性疾病和预防代谢失调以及肥胖的药物。本发明专利技术还提供该四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法和包含作为活性组分的该四氢吡啶并嘧啶衍生物的药物组合物。

Tetrahydropyridine pyrimidine derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和在制备治疗抗糖尿病、代谢性疾病、肥胖症药物中的应用，属于化学药物领域。
技术介绍
糖尿病是近年来被认为影响全球主要健康问题的疾病之一，长期处于高血糖的状态，易导致各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。更严重的会引起心脑血管并发症。因此，严格控制血糖是降低2型糖尿病发病率的重中之重。根据IDF最新报告数据，到2017年全球糖尿病患者约有4.25亿，估计在2045年患病人数将会达到6.29亿。目前临床使用的抗糖尿病药物随着时间的推移逐渐表现出疗效下降，耐受性不好，依从性差等许多副作用。因此需要新的策略来持续控制血糖，避免低血糖和其他的副作用。GPR119激动剂能够活化腺苷酸环化酶，提升cAMP的水平，这促进了GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)和胰岛素的释放。同时，GLP-1和GIP可与β细胞的受体结合，进一步诱导胰岛素的释放，因而GPR119激动剂通过两种直接的作用机制提升胰岛素的释放；GLP-1(或是GIP)也能够保持胰岛β细胞活力。因此口服GPR119激动剂不但可以促进胰岛素的分泌，而且可以保护β细胞活力，这就有效的改善了2型糖尿病人体内的葡萄糖平衡。GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是对于2型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合症，高血脂，血胆脂醇过多，以及动脉硬化症。DPP-4抑制剂通过抑制内源性GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)这两种肠促胰岛素(incretin)的降解，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌作用。临床结果显示，DPP-4抑制剂具有较好的降糖效果，且未发现有其他降糖药物出现的体重增加或低血糖等不良反应。尽管目前已经公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等的化合物，但仍需努力开发新的具有更好的药效的化合物，尤其是开发能够通过多个介导途径的药物。本专利技术公开了一系列具有双重作用的基于GPR119激动作用和DPP-4抑制作用的四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术提供了四氢吡啶并嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及在药学上可接受的盐作为治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和代谢综合症的药物及其预防代谢失调和肥胖的药物，该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有双重作用的基于GPR119激动作用和DPP-4抑制作用的效果。该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构：其中：R1选自(CH2)q-R6；R2、R3、R4、R5选自下列基团：氢原子、卤素、羟基、硝基、胺基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、酯基、砜基、被卤素或羟基或氰基取代的烷基、被烷基取代的胺基或被卤素或羟基或氰基取代的烷氧基；n、m选自0-4；R6选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或-CO-R7；R7选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基；q选自1-6；进一步地，芳基优选C6-C10芳基；杂芳基优选含1-6个N、O或S杂原子的C2-8芳基，杂环基优选1-6个N、O或S杂原子的C2-8环基；取代基优选卤素、羟基、硝基、胺基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、酯基、被卤素或羟基或氰基取代的烷基、被烷基取代的胺基或被卤素或羟基或氰基取代的烷氧基、酰胺基或C6-10芳基；烷基优选C1-6烷基；R2、R3、R4、R5优选氢原子、卤素、氰基、烷基、被卤素取代的烷基、甲基砜基(Ms)；n和m优选0-2；q优选1-3；进一步地：R1优选下列基团：R2为氢原子；R3为氢原子或卤素或氰基或甲基砜基(Ms)；R4为氢原子或C1-6烷基，优选甲基；R5为氢原子；进一步地，式(I)化合物为式(II)结构化合物式(II)化合物其中R1为R4为H或CH3，R6为F或Cl或H，R7为CN或Ms。式(I)化合物为式(III)结构化合物其中R1为R4为H或CH3，R6为F或Cl或H，R7为CN或Ms。进一步地，式(I)化合物优选为如下化合物：1.3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈2.3-氟-4-((6-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈3.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯4.3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈5.3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈6.化合物2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备7.2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷8.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺9.叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯10.3-氟-4-((2-甲基-6-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈11.3-氟-4-((2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈12.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯13.3-氟-4-((2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈14.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷15.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构：其中：R1选自(CH2)q-R6；R2、R3、R4、R5选自下列基团：氢原子、卤素、羟基、硝基、胺基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、酯基、砜基、被卤素或羟基或氰基取代的烷基、被烷基取代的胺基或被卤素或羟基或氰基取代的烷氧基；n、m选自0-4；R6选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或-CO-R7；R7选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基；q选自1-6；2.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于R2、R3、R4、R5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、被卤素取代的烷基、甲基砜基(Ms)；n和m选自0-2，q选自1-3。3.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于R1选自下列基团：4.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于R2为氢原子；R3为氢原子或卤素或氰基或甲基砜基(Ms)；R4为氢原子或C1-6烷基；R5为氢原子；5.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物为式(II)化合物或式(III)化合物其中R1为R4为H或CH3，R6为F或Cl或H，R7为CN或Ms。6.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物为如下化合物：(1)3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(2)3-氟-4-((6-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(3)叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(4)3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(5)3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(6)化合物2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备(7)2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(8)N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(9)叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(10)3-氟-4-((2-甲基-6-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(11)3-氟-4-((2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(12)叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(13)3-氟-4-((2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(14)2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(15)N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(16)叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(17)2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷(18)叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨尊华，房元英，金一，王琦，欧阳辉，冯育林，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：江西,36