1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的1，3‑噻唑‑2‑基取代的苯甲酰胺化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物，并涉及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性病症的药物组合物的用途。

1,3-thiazole-2-substituted benzamides

【技术实现步骤摘要】
1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺本申请是申请日为2015年12月7日、专利技术名称为“1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺”的申请号为201580075714.1的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性病症的药物组合物的用途。
技术介绍
本专利技术涉及抑制P2X3受体的化合物。P2X嘌呤受体3是人类由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-GuzmanM，StuhmerW，SotoF(1997年9月)“MolecularcharacterizationandpharmacologicalpropertiesofthehumanP2X3purinoceptor”.BrainResMolBrainRes47(1-2)：59-66)。该基因的产物属于ATP嘌呤受体家族。该受体用作配体门控离子通道并转导ATP诱发的伤害感受器激活。P2X嘌呤受体是由ATP激活的配体门控离子通道的家族。迄今为止，已克隆了该家族的七名成员，包括P2X1-7[Burnstock2013，frontCellNeurosci7：227]。这些通道可以作为同聚体和异聚体存在[Saul2013，frontCellNeurosci7：250]。嘌呤(如ATP)已被认为是重要的神经传导物质，并且通过它们各自的受体作用，其已与多种生理学和病理生理学作用相关[Burnstock1993，DrugDevRes28：196-206；Burnstock2011，ProgNeurobiol95：229-274；Jiang2012，CellHealthCytoskeleton4：83-101]。在P2X家族成员中，特别是P2X3受体已被认为是伤害感受的重要介质[Burnstock2013，EurJPharmacol716：24-40；North2003，JPhyiol554：301-308；Chizh2000，PharmacolRev53：553-568]。它主要表现在伤害性感觉神经元的亚组中的背根神经节。在炎症期间，P2X3受体的表达增加，并且P2X3受体的激活已被描述为使周围神经敏感[Fabretti2013，frontCellNeurosci7：236]。P2X3受体在伤害感受中的显著作用已在多种动物模型中描述，包括用于急性、慢性和炎性疼痛的小鼠和大鼠模型。P2X3受体基因剔除小鼠表现出减轻的疼痛反应[Cockayne2000，Nature407：1011-1015；Souslova2000，Nature407：1015-1017]。在不同的疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂已显示出起抗伤害感受的作用[Ford2012，PurinSignal8(Suppl1)：S3-S26]。P2X3受体还显示出整合不同的伤害感受刺激物。由PGE2、ET-1和多巴胺引发的痛觉过敏均已显示出通过释放ATP并激活P2X3受体而进行调解[Prado2013，Neuropharm67：252-258；Joseph2013，Neurosci232C：83-89]。除了在伤害感受和包括慢性和急性疼痛的疼痛相关疾病中的显著作用外，P2X3受体还显示出与泌尿生殖、胃肠和呼吸病症和障碍相关，包括膀胱过度活动症和慢性咳嗽[Ford2013，frontCellNeurosci7：267；Burnstock2014，PurinSignal10(1)：3-50]。ATP释放发生在来自上皮细胞的这2个实例中，其继而又激活了P2X3受体并诱导膀胱和肺肌肉的收缩，分别导致过早排尿或咳嗽。P2X3亚基与P2X2亚基不仅形成同源三聚体，而且还形成异源三聚体。P2X3亚基和P2X2亚基也在刺激舌头(其中的味蕾)的神经纤维上表达[Kinnamon2013，frontCellNeurosci7：264]。在生理学环境中，含P2X3和/或P2X2亚基的受体与从舌头传播味道(苦、甜、成、鲜和酸)相关。近来的数据显示，虽然单独阻塞P2X3同聚受体对于实现抗伤害感受的功效是重要的，但P2X3同聚受体和P2X2/3异聚受体的非选择性阻塞导致味觉变化，这会限制非选择性P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的治疗用途[Ford2014，purines2014，abstractbookp15]。因此，区分P2X3和P2X2/3受体的化合物是非常期望的。既阻塞仅含P2X3亚基的离子通道(P2X3同聚体)又阻塞由P2X2和P2X3亚基构成的离子通道(P2X2/3异源三聚体)的化合物称为P2X3和P2X2/3非选择性受体拮抗剂[Ford，PainManag2012]。临床PhII试验表明，AF-219——P2X3拮抗剂——通过影响舌头的味觉，导致治疗对象的味觉紊乱[例如，Abdulqawi等人，Lancet2015；Strand等人，2015ACR/ARMPAnnualMeeting，Abstract2240]。这种副作用归因于P2X2/3通道(即异源三聚体)的阻塞[A.Ford，London2015PainTherapeuticsConference，congressreport]。P2X2和P2X3亚基均在刺激舌头的感觉神经纤维上表达。剔除对于P2X2和P2X3亚基的动物缺陷表现为弱化味觉，甚至是味觉丧失[Finger等人，Science2005]，而P2X3亚基单独剔除显示在味觉方面的轻度变化或无变化。此外，在表达P2X2和P2X3亚基或单独的P2X3亚基的膝状神经节中已描述了两种不同的神经元种群。在通过舔水计(lickometer)来评估活体环境对人造甜味剂的口味偏好中，观察到仅在非常高的游离血浆水平(＞100μM)下对口味有影响，这表明不同于表达P2X3亚基的种群，表达P2X2和P2X3亚基的种群在味觉方面起主要作用[Vandenbeuch等人，JPhysiol.2015]。因此，由于改善味觉对患者的生活质量具有深远影响，P2X3-同聚受体选择性拮抗剂被认为优于非选择性受体拮抗剂，并且认为代表一种在慢性病治疗期间患者服从性不足的问题的解决方案，如在PhII试验期间增加的退出率(drop-outrate)所表明的[Strand等人，2015ACR/ARMPAnnualMeeting，Abstract2240和A.Ford，London2015PainTherapeuticsConference，congressreport]。现有技术已公开了用于治疗或预防不同疾病的苯甲酰胺衍生物化合物：WO2009/058298和WO2009/058299(Merck)公开了新的P2X3型受体拮抗剂，其具有被苯基或吡啶基部分而不是噻唑取代的苯甲酰胺核结构，使得所述化合物不同于本专利技术的化合物。WO2008/000645(Roche)涉及用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂化合物。根据权利要求1的通式，苯甲酰胺化合物被四唑取代。此外，它们可具有取代基如苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻吩基。然而，没有公开噻唑基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：

【技术特征摘要】
2014.12.09 EP 14196954.31.通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：其中R1代表卤素原子、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C1-C4-烷基被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代；R2代表-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基；并且其中所述-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代，所述取代基选自：被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(5至10元杂芳基)被一个或多个相同或不同的取代基任选地取代，所述取代基选自：被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；R3代表氢或被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基；R4和R5代表氢或C1-C4-烷基；Ra和Rb代表氢或C1-C4-烷基；Rc代表氢、被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、-C(O)O-C1-C4-烷基或-C(O)-C1-C4-烷基；A代表被一个或多个相同或不同的取代基任选地取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代；q代表整数0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)：其中A、R1、R2和R3具有如权利要求1中所定义的含义，并且R3优选代表C1-C4-烷基，更优选甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；以及q代表整数0。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；以及R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；以及R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；以及R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；以及q代表整数0。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中A代表至少含有1或2个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有1或2个氮原子的6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基被取代基相同或不同地任选地取代1或2次，所述取代基选自：氟原子或氯原子、被1-5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷基、或被1-5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷氧基；R1代表甲基或乙基；R2代表-C2-C3-烷基-OR4、未取代的-CH2-(C3-C4-环烷基)、未取代的C3-C4-环烷基、未取代的-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；q代表整数0；以及R3代表甲基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基被任选地取代。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2代表环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，它们被任选地取代，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基或未取代的四氢呋喃-3-基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基。16.根据权利要求1至5、7、8、9或12中任一项所述的化合物，其中R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；以及q代表整数1。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2代表被Rc取代的-(CH2)q-吗啉基，并且其中Rc优选代表甲基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2代表(4-甲基吗啉-2-基)甲基，优选[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基或[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基，更优选[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基。19.根据权利要求1至3、5、8或12中任一项所述的化合物，其中R2代表-C2-C4-烷基-OH，以及R1代表卤素，优选氯。20.根据权利要求1至3、5、8、12或19中任一项所述的化合物，其中R2代表3-羟基丁-2-基，优选(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基或(2R，3S)-3-羟基丁-2-基，更优选(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基。21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中A代表任选取代的嘧啶基或哒嗪基，其中所述嘧啶基或哒嗪基被1或2个相同或不同的取代基任选地取代，所述取代基选自：氟原子或氯原子、被1至5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷基、或被1至5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷氧基；优选CF3-嘧啶基或6-CF3-哒嗪基，更优选2-CF3-嘧啶-5-基或6-CF3-哒嗪-3-基。22.根据权利要求1或2所述的化合物，即2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。23.根据权利要求1至15或22中任一项所述的化合物，即3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。24.根据权利要求23所述的化合物，即3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·达文波特，N·布罗伊尔，O·M·费舍尔，A·罗特杰瑞，A·罗特曼，I·内亚戈耶，J·纳格尔，AM·戈迪尼奥科埃略，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE