杂芳基雌激素受体调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供通式(Ⅰ)的化合物以及包含该化合物的杂芳基雌激素受体调节剂，属于医药技术领域，该调节剂中还包括钙磷硅酸盐类微球载体，该载体中二氧化硅、氧化钙和五氧化二磷的重量比为20:4:1，微球直径范围为300～1100nm。本发明专利技术提供的化合物及调节剂能作为雌激素受体降解剂、AKR1C3抑制剂、骨吸收抑制剂，用于治疗患者的雌激素受体相关疾病或病症，及在治疗如乳腺癌、子宫内膜异位症及骨质疏松症上的用途；该调节剂的制备方法能延长化合物保存期，增加微球产物负载量，增强调节剂稳定性和缓释性，在生物体液环境下提供过饱和量Ca

Heteroaryl Estrogen Receptor Regulators and Their Applications

【技术实现步骤摘要】
杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及杂芳基雌激素受体调节剂及其用途。
技术介绍
雌激素受体(“ER”)是一种通过其与内源性雌激素相互作用而介导对多种生物效应的诱导的由配体活化的转录调节蛋白。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型ER-α和ER-β。配体与亚型结合后，以不同的组织特异性发挥生理作用。雌激素和雌激素受体参与许多疾病或病症，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌及其它疾病或病症。雌激素是人体中一类重要的激素化合物，当妇女进入绝经期后，体内雌激素水平下降，由此引发骨质疏松症、更年期综合征、老年痴呆症和心血管系统等疾病。针对绝经后雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法或雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率，以及克服雌激素致癌变的不良反应，但长期的HRT治疗仍可能增加乳腺癌的发生率，也并非在所有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的他莫西芬和雷洛昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不良反应。因此，需要在转移性疾病和获得性耐药的情况下具有活性的新型雌激素受体-α靶向剂。现有技术如授权公告号为CN105732465B的中国专利技术专利公开了苯基吲哚类化合物及其制备方法和应用，并具体公开了苯基吲哚类化合物的通式如下：主要在制备治疗骨吸收性疾病药物中的应用，尤其是骨质疏松症。现有技术如授权公告号为CN105008382B的中国专利技术专利公开了用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1C3)的雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺，并具体公开了上述化合物的通式如下：上述化合物作为AKR1C3抑制剂，用于治疗和/或预防疾病的用途，尤其是月经障碍和子宫内膜异位症。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能作为雌激素受体降解剂、AKR1C3抑制剂、骨吸收抑制剂，用于治疗患者的雌激素受体相关疾病或病症的化合物以及包含该化合物和钙磷硅酸盐类微球载体的杂芳基雌激素受体调节剂，以及调节剂在治疗如乳腺癌、子宫内膜异位症及骨质疏松症上的用途。本专利技术的目的还在于提供一种能延长化合物保存期，增加微球产物负载量，增强调节剂稳定性和缓释性，在生物体液环境下提供过饱和量Ca2+与骨组织成核位点结合以促进骨组织的再生或修复的杂芳基雌激素受体调节剂的制备方法。本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：本专利技术提供了通式(Ⅰ)的化合物：其中，R1选自氢、苯环、卤代苯、C1-C6烷基苯或C1-C6烷基苯基醚，X独立地为碳，其中所述碳能被R2取代，Y为碳或氮，其中所述碳能被R3取代，R2和R3，各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。本专利技术的化合物还包括通式(Ⅰ)化合物的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或上述物质的混合物；以及被通式(Ⅰ)包括的在下文中被指定为工作实施例的化合物，及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或上述物质的混合物。本专利技术的化合物作为选择性雌激素受体调节剂(S雌激素受体M)的化合物，在某些实施例中，化合物可通过其作为雌激素受体降解剂的作用来解释，在基于细胞的测定中导致稳态ER-α水平的降低(即雌激素受体降解)，且可用于治疗雌激素敏感性疾病或病症和/或已对抗激素疗法发展出抗性的疾病或病症；在另一些实施例中，化合物药效可通过其作为AKR1C3抑制剂的作用来解释；在另一些实施例中，化合物药效可作为骨吸收抑制剂的作用来解释。本专利技术还提供了杂芳基雌激素受体调节剂，该调节剂包括上述通式(Ⅰ)的化合物和微球载体；微球载体为钙磷硅酸盐类物质，其中二氧化硅、氧化钙和五氧化二磷的重量比为20:4:1，微球直径范围为300～1100nm。微球载体在肌体内是可生物降解的，利用微球作为化合物的载体，既能延长化合物保存期，又能引起调节剂在体内的缓释吸收。在某些具体实施方式中，调节剂中还包括药用载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或药用治疗剂。上述药用治疗剂选自抗炎剂、免疫调节剂、细胞凋亡增强剂、组织蛋白酶K抑制剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂例如PTH、降钙素、维生素D或合成的维生素D类似物、芳香酶抑制剂，及其药学上可接受的盐和混合物。本专利技术还提供了杂芳基雌激素受体调节剂的制备方法，包括，将上述通式(Ⅰ)的化合物分散于保护性胶体中形成分散体；将微球载体置于分散体中，于高压条件下混合，干燥，制得调节剂；上述高压条件的操作压力为4～10kg/cm2，接触时间为10～20min，然后在3～5s内恢复常压。在高压环境下，分散体分子之间联系紧密，得到优异的均质效果，通过瞬间将压力降为常压的方式，使得载体晶层在压力骤变中打开，层间间隙变大，而分散体也因此更深入地进入载体内部，不但有利于保护化合物活性，还能增强调节剂稳定性和缓释性，有利于调节剂后续深加工。在某些具体实施方式中，保护性胶体为藻酸盐形成的水凝胶，分散体中还包括药用载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或药用治疗剂。在某些具体实施方式中，微球载体通过以下步骤获得：将十二胺溶于乙醇溶液中，然后添加正硅酸四乙酯、四水硝酸钙和磷酸三乙酯，水浴90～150min形成乳化液，然后陈化16～20h，洗涤所得沉淀，将沉淀冷冻干燥后，煅烧即得。优选地，乙醇溶液的体积浓度为70～85％，正硅酸四乙酯的添加量为十二胺重量的2～4倍，四水硝酸钙和磷酸三乙酯的添加量分别为十二胺重量的1～1.5倍和0.1～0.5倍。微球载体具有良好的生物相容性和生物活性，在体液中能形成弱碱性微环境起到抑菌作用，且玻璃微球中含有钙源、磷源，能与骨组织形成化学键合，预防或修复骨吸收性疾病引起的骨组织损伤。更进一步地，煅烧操作条件为：于300～500℃保温0.5～1h，然后升温至600～700℃保温1.5～2.5h。通过分段高温煅烧，使硅酸盐微核在递进式上升的温度中吸收能量配位层间发生畸变，硅离子与磷离子间局部排斥力减小，形成空间网格状结构，保温使得微核在该温度下持续性释放配位层间的应力，硅酸盐微核暴露出更多的可结合位点，以吸附更多Ca2+，并增加微球产物负载量，经过二次升温后，在更高的温度下，Ca2+向网格状晶体内部扩散，使得孔隙中堆积的Ca2+局部过饱和，在生物体液环境下过饱和Ca2+能脱离微球，与骨组织提供的成核位点结合，促进骨组织的再生或修复。本专利技术还提供了杂芳基雌激素受体调节剂的用途，其用于治疗患者的雌激素受体相关疾病或病症的方法，该方法包括向患有雌激素受体相关疾病或病症的患者给予治疗有效量的上述通式(Ⅰ)的化合物或上述制备方法制得的杂芳基雌激素受体调节剂。在某些具体实施方式中，雌激素受体相关疾病或病症是选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌的癌症；在另一些具体实施方式中，雌激素受体相关疾病或病症是选自子宫内膜异位症、子宫出血紊乱、痛经、前列腺增生、多囊卵巢综合征或与炎症相关的疼痛；在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物：其中，R1选自氢、苯环、卤代苯、C1-C6烷基苯或C1-C6烷基苯基醚，X独立地为碳，其中所述碳能被R2取代，Y为碳或氮，其中所述碳能被R3取代，R2和R3，各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物还包括通式(Ⅰ)化合物的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或上述物质的混合物。3.杂芳基雌激素受体调节剂，其特征在于：所述调节剂包括权利要求1～2中任一项的化合物和微球载体；所述微球载体为钙磷硅酸盐类物质，其中二氧化硅、氧化钙和五氧化二磷的重量比为20:4:1，所述微球直径范围为300～1100nm。4.根据权利要求3所述的杂芳基雌激素受体调节剂，其特征在于：所述调节剂中还包括药用载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或药用治疗剂。5.如权利要求3～4任一项所述的杂芳基雌激素受体调节剂的制备方法，其特征在于：包括，将所述权利要求1～2中任一项的化合物分散于保护性胶体中形成分散体；将微球载体置于分散体中，于高压条件下混合，干燥，制得所述调节剂；所述高压条件的操作压力为4～10kg/cm2，接触时间为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥龙，宋艳丽，代素霞，
申请(专利权)人：嘉兴市爵拓科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33