一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的二芳基吡唑化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。本发明专利技术化合物和组合物可用于治疗BRAF激酶突变的增殖性疾病且具有更优良的药代动力学性质。

A diarylpyrazole compound and a composition containing the compound and its use

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸甲酯，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗BRAF激酶突变的增殖性疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质和/或药效学性质。
技术介绍
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路介导许多协调控制细胞增殖、存活、分化与迁移的效应分子的活性。细胞被例如生长因子、细胞因子或激素导致血浆细胞膜相关Ras与GTP结合并借此被激活以招募Raf。这种相互作用诱导了Raf的激酶活性，导致MAPK/ERK(MEK)的直接磷酸化，其反过来磷酸化细胞外的信号相关激酶(ERK)。活化的ERK则磷酸化一系列效应分子，例如，激酶、磷酸酶、转录因子和细胞骨架蛋白。因此，Ras-Raf-MEK-ERK信号传导通路传输来自细胞表面受体的信号至细胞核，并且在细胞增殖与存活中是基本的。根据Raf与上游调节因子Ras相互作用的能力，Raf具有三个不同的同种型，即A-Raf、B-Raf和C-Raf。Ras基因之一的激活突变可在约20％的所有肿瘤中观察到，且Ras-Raf-MEK-ERK通路在约30％的所有肿瘤中被激活。B-Raf激酶结构域中激活突变发生于约70％黑素瘤、40％乳头状癌、30％低度卵巢癌和10％结肠直肠癌。大多数B-Raf突变发现于激酶结构域中，其中单一取代(V600E)占80％。突变的B-Raf蛋白质通过针对MEK的升高的激酶活性或通过激活C-Raf，来激活Raf-MEK-ERK途径。B-Raf抑制剂通过阻断这些癌细胞中的信号级联并最终诱发细胞停滞和/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶的细胞。Encorafenib(又名LGX-818，化学名称为(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸甲酯，其具有以下结构式)是诺华和Array制药公司共同研发的一种新型口服BRAF抑制剂，可以抑制B-Raf激酶突变(如V600突变，即氨基酸600处谷氨酸突变)导致的MAPK通路活化，使用Encorafenib单独或联合MEK抑制剂Binimetinib治疗晚期BRAFv600突变型黑素瘤患者。2018年6月27日，FDA批准Encorafenib(商业名BRAFTOVI)胶囊联合Binimetinib(商业名：MEKTOVI)片剂用于治疗带有BRAFV600E或BRAFV600K突变的黑素瘤患者。已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。虽然Encoratenib作为BRAF抑制剂能有效治疗BRAFV600突变的黑素瘤，但是该领域仍存在严重的临床未满足需求，而且Encoratenib化合物为一种在弱酸性和中性pH下水溶性较差的II类BCS化合物，口服利用度很差，故发现具有治疗BRAF激酶突变疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作BRAF抑制剂具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型的氘取代的二芳基吡唑化合物及其包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好地BRAF激酶抑制活性，以及对于V600突变(例如V600E和V600K)具有的更高的抑制活性和选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗BRAF激酶突变增殖性疾病。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)-(III)(包括子集，如式(Ia))所示的化合物。该术语还包括其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，所述的药物组合物还含有另外的治疗剂，所述的另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛剂、止吐剂、抗抑郁剂和抗炎剂。在具体实施方案中，所述的药物组合物还含有另外的治疗剂，所述的另外的治疗剂选自不同的BRAF抑制剂、MEK1/2抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂、c-Met抑制剂、EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、MAPK抑制剂或ERK抑制剂。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术还涉及提供一种治疗BRAF激酶突变的增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物或药物组合物。在具体实施方案中，BRAF突变是V600突变。在具体实施方案中，所述的增殖性疾病是特征为BRAFV600突变的黑素瘤或特征为BRAFV600突变的结直肠癌。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。定义本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本专利技术化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。本专利技术化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：

【技术特征摘要】
2018.07.12 CN 201810764742X1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)化合物：其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。3.权利要求1或2所述的化合物，其为式(II)或(III)化合物：其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，X5是CH3。5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R1是氢。6.权利要求1-5中任一项所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，刘志强，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44