一种利奈唑胺杂质及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利奈唑胺生产工艺中有关杂质及其制备方法和用途，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术的技术方案是一种式1化合物及制备方法。所述制备方法是步骤1：式5化合物在叔丁醇锂存在下自身缩合得到式4化合物。步骤2：式3化合物与式4化合物在叔丁醇锂作用下合环生成式2所示化合物。步骤3：式2化合物在强碱环境中水解得到式1化合物。本发明专利技术技术方案发现了利奈唑胺原料药中存在的较大含量的工艺杂质，并提供了该杂质对照品的制备方法。

A linezolid impurity and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺杂质及制备方法
本专利技术涉及一种利奈唑胺生产工艺中有关杂质及其制备方法和用途，属于原料药制备

技术介绍
利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年被美国FDA批准主要用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，商品名Zyvox。试验发现，按现有工艺制备（反应式如下）利奈唑胺有最大量的某未知杂质出现，但，未见欧美药典将式1化合物作为杂质列入利奈唑胺标准中，在实际工作中一般将其作为未知杂质对待，存在着巨大的临床使用风险。。因此，分析确认该杂质化合物，并提供其照品，对利奈唑胺原料药生产企业和其制剂的质量控制具有深远的意义。另外，在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作相应杂质的对照品，用于原料药或制剂的质量检测。
技术实现思路
本专利技术针对药品质量控制的要求，确定利奈唑胺中的未知杂质，并提供其制备方法，为利奈唑胺的质量控制提供对照品。本专利技术的技术方案是：通过液质联用（HPLC-MS）收集未知杂质，并用核磁共振氢谱进行结构分析，确认未知杂质为结构式如式1所述的化合物，化学名为：N-（3-乙酰氨基-2-羟丙基）-N-（（（S）-3-（3-氟-4-吗啉苯基）-2-噁唑酮-5-基）甲基）乙酰胺（以下简称：式1化合物），为利奈唑胺的工艺杂质。。分析其产生的原因，可能是在反应条件下，存在着下述副反应：。本专利技术所述式1化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤1：式5化合物在叔丁醇锂存在下自身缩合得到式4化合物。反应溶剂选自甲苯，式5化合物与甲苯的投料比为1：8～12（质量比），优选为1：10；式5所示化合物与叔丁醇锂的投料比为1：1.6～2.4（摩尔比），优选为1：2.0；反应温度为80～100℃，优选为90℃；所述反应时间20～28h，优选为24h。反应式如下：步骤2：式3化合物与式4化合物在叔丁醇锂作用下合环生成式2化合物。反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺，式3所示化合物与N,N-二甲基乙酰胺的投料比为1：2～4（质量比），优选1：3；式3所示化合物与叔丁醇锂的投料比为1：0.8～1.2（摩尔比），优选1：1.0；式3化合物与式4化合物的投料比为1：1.6～2.4（摩尔比），优选1：2.0；反应温度10～20℃，优选15℃；所述反应时间16～24h，优选为20h。反应式如下：步骤3：式2化合物在强碱环境中水解得到式1化合物。所述强碱选自经氢氧化钾、氢氧化钠；优选氢氧化钾。反应溶剂优选自二氯甲烷，式2化合物与二氯甲烷的投料比为1：4～8（质量比），优选1：6；式2化合物与氢氧化钾的投料比为1：2～6（摩尔比），优选1：4；所述反应温度20～30℃，优选25℃；所述反应时间18～30h，优选为24h。反应式如下：。本专利技术还提供了式1化合物的用途，即作为利奈唑胺生产工艺中一种杂质检测的对照品应用。本专利技术的有益效果为：本专利技术技术方案发现了利奈唑胺原料药中存在的较大含量的工艺杂质，并提供了该杂质对照品的制备方法，从而提高了利奈唑胺成品检测分析对杂质式1化合物的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，从而提高利奈唑胺成品的质量。附图说明图1实施例3中得到的式1化合物的高效液相图谱。图2实施例3中得到的式1化合物在利奈唑胺成品中的相对保留时间示例。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。本领域技术人员将会理解，下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1步骤1.式4化合物的制备将式5所示化合物（19.3g，0.1mol）加入到154.4g甲苯中，再加入叔丁醇锂（12.8g，0.16mol），然后加热至80℃，搅拌20h。反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析(PE:EA=2:1(V/V))，得18.5g棕色油状物，产率:53%，MS:351.76[M+1]+。步骤2.式2化合物的制备将式3所示化合物（16.5g，0.05mol）加入到33.0gN,N-二甲基乙酰胺中，冰水浴冷却，加入叔丁醇锂（3.2g，0.04mol），式4所示化合物（28.0g，0.08mol），加毕，控温10℃反应16h。反应毕，投入175ml饮用水，再用175ml二氯甲烷萃取1次，有机相浓缩，柱层析（PE:EA=1:1）得11.24g白色固体，产率:23%，MS:495.52[M+1]+。步骤3.式1化合物的制备将式2（24.8g，0.05mol）加入到99.2g二氯甲烷中，加入氢氧化钾（5.6g，0.10mol），控温20℃反应18h，反应毕，加入200g饮用水，分液，分离有机相，柱层析（PE:EA=1:1）得16.2g白色固体，产率：72%，HPLC纯度：98.62%，MS:453.26[M+1]+。实施例2步骤1.式4化合物的制备将式5所示化合物（19.3g，0.1mol）加入到193g甲苯中，再加入叔丁醇锂（16.0g，0.2mol），然后加热至90℃，搅拌24h。反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析(PE:EA=2:1(V/V))，得21.63g棕色油状物，产率:62%，MS:351.76[M+1]+。步骤2.式2化合物的制备将式3所示化合物（16.5g，0.05mol）加入49.5gN,N-二甲基乙酰胺中，冰水浴冷却，加入叔丁醇锂（4.0g，0.05mol），式4所示化合物（35.0g，0.1mol），加毕，控温15℃反应20h。反应毕，投入175ml饮用水，再用175ml二氯甲烷萃取1次，有机相浓缩，柱层析（PE:EA=1:1）得12.71g白色固体，产率:26%，MS:495.52[M+1]+。步骤3.式1化合物的制备将式2（24.8g，0.05mol）加入到144.8g二氯甲烷中，加入氢氧化钾（11.2g，0.20mol），控温25℃反应24h，反应毕，加入200ml饮用水，分液，分离有机相，柱层析（PE:EA=1:1）得16.9g白色固体，产率：75%，HPLC纯度：98.96%，MS:453.26[M+1]+。实施例3步骤1.式4化合物的制备将式5所示化合物（19.3g，0.1mol）加入到231.6g甲苯中，加入叔丁醇锂（19.2g，0.24mol），然后加热至100℃，搅拌28h。反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析(PE:EA=2:1(V/V))，得19.2g棕色油状物，产率:55%，MS:351.76[M+1]+。步骤2.式2化合物的制备将式3所示化合物（16.5g，0.05mol）加入66.0gN,N-二甲基乙酰胺中，冰水浴冷却，加入叔丁醇锂（4.8g，0.06mol），式4所示化合物（42.0g，0.12mol），加毕，控温20℃反应24h。反应毕，投入175ml饮用水，再用175ml二氯甲烷萃取1次，有机相浓缩，柱层析（PE:EA=1:1）得10.7g白色固体，产率:22%，MS:495.52[M+1]+。步骤3.式1化合物的制备将式2（24.8g，0.05mol）加入到198.4g二氯甲烷中，加入氢氧化钾（16.8g，0.30mol），控温30℃反应30h，反应毕，加入200g饮用水，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺杂质化合物，结构式如式1所述，

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺杂质化合物，结构式如式1所述，。2.权利要求1所述化合物在利奈唑胺质量控制中作为杂质对照品的应用。3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：式5化合物在叔丁醇锂存在下自身缩合得到式4化合物，反应溶剂选自甲苯，反应温度为80～100℃，步骤2：式3化合物与式4化合物在叔丁醇锂作用下合环生成式2化合物，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺，反应温度10～20℃，步骤3：式2化合物在强碱环境中水解得到式1化合物，所述强碱选自经氢氧化钾、氢氧化钠，反应溶剂选自二氯甲烷，反应温度20～30℃，。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤1中，式5化合物与甲苯的投料质量比为1：8～12。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤1中，式5化合物与甲苯的投料质量比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学良，卢居明，左大壮，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37