一种帕瑞昔布钠的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。所述的帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，其中，所述的磺化反应为以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到反应产物的混悬液。本发明专利技术使用试剂均为常用试剂，整个制备方法只使用到国际协调大会(ICH)规定的第三类溶剂，对人体低毒，制备方法反应及后处理操作简单、重复性好、收率高、成本低。制得的帕瑞昔布钠产品纯度可以达到99.9％以上，优于原研厂家标准，适合于制药企业的工业化生产。

A preparation method of parecoxib sodium

【技术实现步骤摘要】
一种帕瑞昔布钠的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，用于手术后疼痛的短期治疗，是伐地昔布的前体药物。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式C19H17N2O4SNa，CAS号198470-85-8，具体结构式为：目前，关于帕瑞昔布钠的合成方法研究较多，但是基本上都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来制备帕瑞昔布的。例如，CN104592141A公开了一种帕瑞昔布钠的合成方法，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始原料通过磺化、胺化、丙酰胺化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成。CN104250232A公开的帕瑞昔布钠的制备方法与其类似，反应时间较长，总体收率较低，使用二氯甲烷、甲苯、氯仿等做溶剂，毒性较大，不利于安全生产，给工业化操作增大了难度，也会造成环境污染。CN106008386A公开了一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法虽不用到二氯甲烷做溶剂，但需使用阴离子交换树脂，对设备要求较高，增加了生产成本。CN106674142A公开了一种帕瑞昔布钠中间体I的制备方法，是在催化剂存在的条件下，将伐地昔布与丙酸酐进行缩合反应得到帕瑞昔布，所述的催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和氨基磺酸中的一种或多种，催化剂的量与伐地昔布摩尔比为0.01～1，反应时间为1～10小时。上述反应由于对反应条件进行优化，导致催化剂用量较大，反应时间过长，会增加反应周期。因此，该路线的工业化规模有一定的局限性。上述现有技术制备帕瑞昔布钠的方法比较繁杂，收率低，纯度低，成本高，质量难以达到药用标准，大部分路线还涉及使用大剂量的一二类有机溶剂，毒性较大，且都难以工业化生产。另外，帕瑞昔布钠的异构体杂质S，即N-{3-[(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基}丙酰胺，是帕瑞昔布钠合成过程中磺化发生在异恶唑3位取代的苯环的间位时，产生的异构体经过进一步胺化、丙酰化而来，从而残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量。其结构式如下所示：因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和、收率高、产品质量好并且适宜工业化生产的制备帕瑞昔布钠的方法。有鉴于此特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种条件温和、操作简便，成本低廉且收率高的制备帕瑞昔布的方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，合成路线如下；其中，所述的磺化反应为以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑即式1化合物为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液。进一步的，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的摩尔比为1：10～20。进一步的，所述的反应为在15～30℃下反应4～8小时。目前，在制备帕瑞昔布钠的磺化反应中，由于需要加入非质子化溶剂(如二氯甲烷等)，用于稀释氯磺酸，便于反应放热过程控制，进而进行反应温度控制，普遍加入了二氯甲烷作为溶剂。而本专利技术的专利技术人在研究中发现，氯磺酸能与5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(式1化合物)在室温下直接反应生成式2化合物，无需加入毒性较强的二氯甲烷、甲苯等做溶剂，更不需要回流加热反应，即在室温(15～30℃)即可反应；用水淬灭反应后，直接就能过滤得到式2化合物，无需对剩余的二氯甲烷溶剂进行处理，减少了反应处理，提高了反应收率。同时，本专利技术所述的磺化反应不需要使用任何溶剂，也不需要加热制冷。进一步的，所述的丙酰化反应为：将伐地昔布即式3化合物与丙酸酐和催化剂的混合液加热升温反应，反应结束后析晶、离心得帕瑞昔布即式4化合物。进一步的，催化剂与式3化合物的摩尔比为0.01～0.12:1，优选0.02～0.1:1；催化剂与伐地昔布(式3化合物)的摩尔比不同对帕瑞昔布的收率有着明显的影响。当催化剂与伐地昔布(式3化合物)的摩尔比为0.01～0.12:1时，帕瑞昔布的收率高于90％；而当催化剂与伐地昔布(式3化合物)的摩尔比为0.02～0.1:1时，帕瑞昔布的收率高于95％。因此，本专利技术中，催化剂与伐地昔布(式3化合物)的摩尔比为0.01～0.12:1，优选0.02～0.1:1。丙酸酐与式3化合物的摩尔比为1.9～5：1；所述的加热升温反应为加热升温至55～95℃反应20～120分钟。作为一种优选方案，所述的丙酰化反应中，加料条件为：先加丙酸酐，然后加伐地昔布，再在加热条件下加入催化剂；或者先加丙酸酐，然后加催化剂，再在加热条件下加入伐地昔布。作为一种更优选方案，所述的丙酰化反应中，加料条件为：先加丙酸酐，然后加伐地昔布，再在加热条件下加入催化剂，加热温度为加热至50℃，反应时间为120分钟；或者先加丙酸酐，然后加催化剂，再在加热条件下加入伐地昔布，加热温度为加热至50℃，反应时间为60分钟。另外，专利技术人还发现，在丙酰化反应中，以本专利技术所述比例的催化剂，以及本专利技术所述的加料条件，能够极大地缩短反应时间，提高该反应的收率。进一步的，所述的催化剂选自盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸或乙酸中的一种。进一步的，所述的胺化反应为：将式2化合物的混悬液溶于溶剂A，分离水层后，加入氨水反应；反应结束后，将反应液分液后，有机层经浓缩、溶剂B精制得伐地昔布即式3化合物；其中所述的溶剂A为酯类溶剂，所述的溶剂B为酯类溶剂或醇类溶剂。溶剂A所涉及的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等中的一种或几种。溶剂B所涉及的酯类溶剂为乙酸乙酯或/和乙酸丙酯；溶剂B所涉及的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等中的一种或几种。进一步的，式2化合物与氨水的摩尔比1:5～15，反应温度为15～30℃，反应时间为20～40分钟；精制为降温至15～30℃下析晶。进一步的，所述的成盐反应为：将帕瑞昔布即式4化合物加热溶于溶剂C，加入氢氧化钠的溶剂D溶液反应，降温析晶得帕瑞昔布钠即式5化合物；其中溶剂C为醇类溶剂或酮类溶剂，溶剂D为醇类溶剂、酮类溶剂或水。这里，所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇；所述的酮类溶剂为丙酮。进一步的，所述的帕瑞昔布即式4化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2～3，反应温度为40～65℃，降温析晶为降温至15～30℃下析晶。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、HPLC等，反应完毕指TLC或HPLC监测到不过量原料已消失或者HPLC中原料剩余小于2％。具体地说，本专利技术所述的制备方法包括如下步骤：(1)以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(式1化合物)为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液；(2)将式2化合物的混悬液溶于溶剂A，分离水层后，加入氨水反应；反应结束后，将反应液分液后，有机层经浓缩、溶剂B精制得伐地昔布(式3化合物)；(3)将伐地昔布(式3化合物)与丙酸酐和催化剂的混合液加热升温反应，反应结束后析晶、离心得帕瑞昔布(式4化合物)；(4)将帕瑞昔布(式4化合物)加热溶于溶剂C，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，合成路线如下；其特征在于，所述的磺化反应为以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑即式1化合物为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液；

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，合成路线如下；其特征在于，所述的磺化反应为以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑即式1化合物为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的摩尔比为1：10～20。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应为在15～30℃下反应4～8小时。4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酰化反应为：将伐地昔布即式3化合物加入到丙酸酐和催化剂的混合液中，加热升温反应，反应结束后析晶、离心得帕瑞昔布即式4化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，催化剂与式3化合物的摩尔比为0.01～0.12:1，优选0.02～0.1:1；丙酸酐与式3化合物的摩尔比为1.9～5：1；所述的加热升温反应为加热升温至55～95℃反应20～120分钟。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：席亮，朱常成，金毅，坝德伟，文纳，胡燕超，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53