1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了具有通式(I)或通式(II)的1，3，5‑三嗪类化合物或其可药用的盐，还公开了上述化合物或其可药用的盐的制备方法及用途。本发明专利技术的化合物或其可药用的盐可用于制备治疗人乳腺癌、子宫内膜癌的药物。

1,3,5-triazines or their medicinal salts and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途
本专利技术涉及化学药物及制备方法和用途，特别涉及一种1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途。
技术介绍
雌激素受体(ER)与其内源性的配体E2发生特异性结合后，可通过激发雌激素受体介导的相关信号通路来调控乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡，如果信号通路出现异常，会引发相关基因表达紊乱，进而导致乳腺上皮细胞过度生长和繁殖，最终诱导乳腺癌的发生。ERα已被证实能够促进乳腺癌的增长和繁殖，其作为有效的乳腺癌治疗靶点一直被广泛研究。目前，选择性雌激素受体调节剂(SERMs)如Tamoxifen，Raloxifene以及选择性雌激素受体下调剂(SERDs)如Fulvestrant作为ERα调节剂，已经被批准用于ER阳性乳腺癌的治疗。然而SERMs多数存在易耐药性及引发子宫内膜癌的缺点，SERDs存在口服生物利用度差的问题，因此，需要开发新型的ERα调节剂。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供一种1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐。本专利技术的另一目的是提供上述化合物或其可药用的盐的制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物。本专利技术的最后一个一目的是提供所述的化合物或其可药用的盐在制备治疗人乳腺癌、子宫内膜癌的药物中的用途。技术方案：本专利技术提供一种具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐：其中，R1选自碳数为1～3的烷氧基、碳数为1～3的烷烃基、氢、羟基、三氟甲氧基或卤素；R2选自碳数为1～3的烷氧基、碳数为1～3的烷烃基、氢、羟基、三氟甲氧基或卤素；R3选自氢、碳数为1～3的烷烃基或甲氧基；R4选自羟基、-XH(CH2)nOH，其中n＝1，2，3，X＝C，N，O或-XH(CH2)nCF3，其中n＝1，2，3，X＝C，N，O。进一步地，所述的具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐，为如下任一种：(E)-3-(4-((4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1601)(E)-3-(4-((4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1602)(E)-3-(4-((4，6-二苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1603)(E)-3-(4-((4，6-二苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1604)(E)-3-(4-((4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1605)(E)-3-(4-((4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1606)(E)-3-(4-((4，6-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1607)(E)-3-(4-((4，6-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1608)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1609)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟基丙基)丙烯酰胺(XHA1610)(E)-3-(4-((4-(4-羟基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1611)(E)-3-(4-((4-(4-羟基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1612)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-(邻甲苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1613)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1614)(E)-3-(4-((4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1615)(E)-3-(4-((4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1616)(E)-3-(4-((4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1617)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1618)(E)-3-(4-(4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙烯酸(XHA1619)(E)-3-(4-(4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1620)(E)-3-(4-(4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙烯酸(XHA1621)(E)-3-(4-(4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1622)(E)-3-(4-(4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺(XHA1623)(E)-3-(4-(4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烯酰胺(XHA1624)一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐的制备方法：a、通式(I)1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：以三聚氯氰(49)为起始原料，首先与4-氨基苯丙烯酸乙酯(36)发生亲核取代反应得到中间体37，然后与取代苯硼酸发生Suzuki偶联依次得到4-苯基取代(38)和4，6-二苯基取代的中间体(39-48)，最后酯基水解得到羧酸产物I，羧酸产物I在缩合剂HATU和DIPEA催化下与各类烷基胺发生缩合，得到通式(I)1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐；其中，4-氨基苯丙烯酸乙酯(36)的合成路线：对硝基苯甲醛33与丙二酸反应得到中间体(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸34，34在酸性条件下与乙醇进行酯化反应得到(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯35，35与铁粉、氯化铵在85℃下反应得到36；b、通式(II)1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：以三聚氯氰(49)作为起始原料，首先与4-甲氧基苯硼酸发生两次Suzuki偶联依次得到4-苯基取代(50)和4，6-二苯基取代的中间体(51)，继而又与4-甲酰基苯硼酸发生偶联反应得到(52)，然后醛基与Wit本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)或通式(II)的1，3，5‑三嗪类化合物或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐：其中，R1选自碳数为1～3的烷氧基、碳数为1～3的烷烃基、氢、羟基、三氟甲氧基或卤素；R2选自碳数为1～3的烷氧基、碳数为1～3的烷烃基、氢、羟基、三氟甲氧基或卤素；R3选自氢、碳数为1～3的烷烃基或甲氧基；R4选自羟基、-XH(CH2)nOH，其中n＝1，2，3，X＝C，N，O或-XH(CH2)nCF3，其中n＝1，2，3，X＝C，N，O。2.根据权利要求1所述的具有通式(I)或通式(II)的1，3，5-三嗪类化合物或其可药用的盐，为如下任一种：(E)-3-(4-((4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1601)(E)-3-(4-((4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1602)(E)-3-(4-((4，6-二苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1603)(E)-3-(4-((4，6-二苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1604)(E)-3-(4-((4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1605)(E)-3-(4-((4，6-双(4-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1606)(E)-3-(4-((4，6-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1607)(E)-3-(4-((4，6-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1608)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1609)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟基丙基)丙烯酰胺(XHA1610)(E)-3-(4-((4-(4-羟基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1611)(E)-3-(4-((4-(4-羟基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-羟丙基)丙烯酰胺(XHA1612)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-6-(邻甲苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1613)(E)-3-(4-((4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1614)(E)-3-(4-((4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1615)(E)-3-(4-((4-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸(XHA1616)(E)-3-(4-((4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：向华，邹玉梅，林鑫，黄阿丽，路翔，李振邦，肖茂旭，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32