一种喹唑啉类化合物及其制备方法和用途技术

技术编号:22153458 阅读:39 留言:0更新日期:2019-09-21 05:42
本发明专利技术涉及医药技术领域,具体涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法和用途。所述喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐如下通式所示,其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明专利技术喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐为新型靶向自噬通路的小分子抑制剂,可以通过抑制自噬活性促进肿瘤细胞程序性死亡。

A Quinazoline Compound and Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
,具体涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
癌症目前已成为威胁人类健康的一个重要因素,每年的致死人数远远超过艾滋病以及肺结核等疾病。与其它国家相比,我国癌症死亡率远高于全球17%的平均水平,位居全球癌症死亡率的第29位。因此降低发病率、提高早诊率、探寻有效治疗方法是未来肿瘤预防和治疗的手段。作为癌症治疗中常见的治疗方式,化学治疗近年来发展势头迅猛,这主要是得益于小分子靶向抗癌药物的发现和使用。小分子靶向药物具有靶点特异、低毒、易吸收等特点,其可以特异性结合到靶蛋白上,选择性作用于癌细胞增殖、代谢、凋亡等重要信号转导关键分子,从而抑制癌细胞的增殖。在目前临床使用的化疗药物中,90%以上都是小分子靶向药物,但不可否认的是,这些小分子抗癌药物主要是针对G蛋白偶联受体以及激酶等靶点,针对其它靶点或近年新发现靶点药物研究则较少。因此,根据药物靶点近年最新研究进展,筛选到作用于新靶点的小分子先导化合物,将为肿瘤治疗提供重要的理论和现实意义。自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡,并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物的过程。通过自噬,细胞可将受损细胞器、错误折叠蛋白等降解以维持自身稳态。在肿瘤的发生发展中,自噬具有两面性,一方面自噬可通过介导细胞内能量和代谢产物循环利用为肿瘤细胞生长和繁殖提供基础;另一方面还可通过限制炎症、清除有毒的未折叠蛋白,除去生成活性氧簇(可损害DNA)的受损线粒体来抑制肿瘤形成。因此自噬对肿瘤细胞起双重调节作用,既可抑制肿瘤细胞增殖,也可促进其发生和发展,而这也就意味着上调或下调自噬活性对肿瘤治疗有重要的借鉴意义。已有很多报道证明自噬非特异性抑制剂和诱导剂通过调控自噬活性对肿瘤细胞有抑制作用,自噬抑制剂3-MA、氯喹、巴弗洛霉素A1等负调控自噬后可抑制结肠癌、肺癌、肝癌细胞的增殖;自噬诱导剂,雷帕霉素促进自噬后也可抑制肾癌细胞增殖。在2015年,自噬特异性抑制剂SBI-0206965始见报道,该小分子化合物靶向于自噬关键启动分子ULK1,可特异性抑制ULK1活性,并对A549细胞有明确地抑制作用。此后,靶向ULK1的其它小分子抑制剂如MRT67307、MRT68921、LYN1604等相继被发现。自噬通路中的其它分子的特异性抑制剂如AG-690以及veterporfin等在抗癌研究中也有巨大价值。例如靶向ATG4B的小分子抑制剂S130对肺癌、乳腺癌、结肠癌细胞等有明显抑制作用。以自噬通路为靶点的药物已成为未来新型小分子靶向抗癌药物研发的重要方向。
技术实现思路
与其它通路小分子靶向药物相比,自噬特异性小分子靶向药物目前已报道的还很有限,这显然与自噬所具有的重要功能不符。针对现有技术的不足,本专利技术涉及新型靶向自噬通路的小分子抑制剂,以期获得一种通过抑制自噬活性促进肿瘤细胞程序性死亡的小分子靶向抗癌药物。因此,本专利技术的一个目的是提供一种通过抑制自噬活性促进肿瘤细胞程序性死亡的通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的又一目的是提供所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。首先,本专利技术提供如下通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中:R1选自:H、卤素、-C1~C3烷基或-O-C1~C3烷基;R2选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基、-O-C1~C3烷基、-C(O)-C1~C3烷基、-C(O)-NH2、-NH-C(O)-C1~C3烷基、-C(O)-O-R9或-N(R9)2;R3选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基、-O-C1~C3烷基、-C(O)-C1~C3烷基、-CH(C1~C3烷基)(OH)、-NO2、-NH-C(O)-C1~C3烷基、-CF3或-C(O)-O-R9;R4选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基或-O-C1~C3烷基;R5选自:H或-N+(O)-O-;R6选自:H或-C1~C3烷基;R7选自:H或-O-C1~C3烷基;R8选自:H、-C1~C3烷基或-P(O)(OH)2;R9选自:H或-C1~C3烷基。所述卤素包括F、Cl、Br和I;优选地,所述卤素为F、Cl或Br。优选地,R1选自:R2选自:R3选自:R4选自:R5选自:R6选自:R7选自:R8选自:R9选自:进一步优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐为下述通式(II)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐:其中,R1、R2、R3和R4的一般范围、优选范围如上所述。进一步优选地,通式(II)中,R1、R3和R4同时为H。更进一步优选地,通式(II)中,R1、R3和R4同时为H;且R2选自:-OH、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3或-OCH2CH3。在一个实施方案中,所述通式(I)或通式(II)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物或其药学上可接受的盐:其次,本专利技术提供所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将化合物21、化合物22、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和DMF放入容器中;将反应液置于沸水浴中,溶解完全后,再水浴加热合适的时间(例如8小时);然后把反应液用过量的去离子水研磨并超声波处理,直至有晶体沉淀出现;将沉淀过滤,将粗产物进行色谱纯化,即得;其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义如上;A为Cl、Br或I。再次,本专利技术提供通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备自噬抑制剂的药物中的用途。在一个实施方案中,本专利技术提供通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备作为自噬抑制剂治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤(癌症)。优选地,所述肿瘤包括:乳腺癌和肝癌。优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐通过阻断自噬流实现对肿瘤细胞的自噬抑制。优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐具有细胞毒作用,并抑制肿瘤细胞增殖和转移。优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐促进细胞自噬体形成,但使得自噬体不能被溶酶体降解,从而降低自噬流活性。优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐促进肿瘤细胞凋亡的发生。优选地,所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐通过自噬抑制促进肿瘤细胞凋亡。此外,本专利技术提供一种药物组合物,其包含所述通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。附图说明图1~2为本专利技术化合物对癌细胞的IC50的图。图3~5为本专利技术化合物抑制细胞增殖的图。图6~7为本专利技术化合物影响细胞DNA复制的图。图8为本专利技术化合物抑制肿瘤细胞侵袭能力的图。图9~15为本专利技术化合物抑制细胞自噬的图。图16~21为本专利技术化合物促进癌细胞凋亡发生的图。图22~25为本专利技术化合物通过抑制自噬促进癌细胞凋亡发生的图。图26~30为本专利技术化合物抑制癌细胞在裸鼠体内增殖的图。具体实施本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.如下通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中:R1选自:H、卤素、-C1~C3烷基或-O-C1~C3烷基;R2选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基、-O-C1~C3烷基、-C(O)-C1~C3烷基、-C(O)-NH2、-NH-C(O)-C1~C3烷基、-C(O)-O-R9或-N(R9)2;R3选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基、-O-C1~C3烷基、-C(O)-C1~C3烷基、-CH(C1~C3烷基)(OH)、-NO2、-NH-C(O)-C1~C3烷基、-CF3或-C(O)-O-R9;R4选自:H、卤素、-OH、-C1~C3烷基或-O-C1~C3烷基;R5选自:H或-N+(O)-O-;R6选自:H或-C1~C3烷基;R7选自:H或-O-C1~C3烷基;R8选自:H、-C1~C3烷基或-P(O)(OH)2;R9选自:H或-C1~C3烷基。2.根据权利要求1所述的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1选自:R2选自:R3选自:R4选自:R5选自:R6选自:R7选自:R8选自:R9选自:3.根据权利要求2所述的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中,为下述通式(II)所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐:其中,R1、R2、R3和R4的定义与权利要求2中相同。4.根据权利要求3所述的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1、R3和R4同时为H;优选地,R1、R3和R...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘吉元张雅林
申请(专利权)人:西北农林科技大学
类型:发明
国别省市:陕西,61

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1