本发明专利技术涉及了一种制备用于镇静、催眠、麻醉前给药及抗惊厥药物戊巴比妥(Ⅰ)的制备方法。本发明专利技术提供了一种由乙基丙二酸二乙酯制备高纯戊巴比妥(Ⅰ)的制备新工艺。包括三个步骤：A、溴化；B、烷基化；C、环合、酸化、纯化。优点是：操作简单，生产周期短，能耗低，母液循环套用，三废少，工艺稳定，产品质量好，纯度高，异构体杂质含量小于0.1％，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
A Method for Preparing High Purity 5-Ethyl-5-(1-methyl-butyl) Barbituric Acid
【技术实现步骤摘要】
一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法
本专利技术属于化学药物制备领域，具体涉及一种制备用于镇静、催眠、麻醉前给药及抗惊厥药物5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法。
技术介绍
相关的文献报道戊巴比妥的制备方法有以下几种；化学试剂2011，33(9)，857～858报道的论文“戊巴比妥钠的合成工艺研究”，使用2-溴戊烷与乙基丙二酸二乙酯作用，制备2-乙基-2-(1-甲基丁基)-丙二酸二乙酯，再与尿素作用制备戊巴比妥的合成工艺方法。由于使用的2-溴戊烷为北京青鸿福科技有限公司生产的分析纯试剂，其标注≥99.0％含量，经气相色谱法分析2-溴戊烷含量仅为95％左右，其中3-溴戊烷含量占5％左右。所以制备2-乙基-2-(1-甲基丁基)-丙二酸二乙酯中其异构体2-乙基-2-(2-乙基丙基)-丙二酸二乙酯难以分离除去，并且在后续的反应中生成目标化合物的异构体后，更加难以分离除去。相关的报道还有中国专利公开号CN102311394A公开的一种制备5-乙基-5-苯基巴比妥酸的方法及《安徽化工》第33卷第20070430,42～43报道的苯巴比妥的合成研究等。化学试剂2011，33(9)，857～858报道的论文“戊巴比妥钠的合成工艺研究”的具体方法，其步骤(1)将160ml无水乙醇加入到三口瓶中，搅拌下分批加入12.7g(0.55mol)金属钠，待钠反应完全后，控制温度在45℃以下，慢慢滴加94.0g(0.5mol)乙基丙二酸二乙酯，加毕，反应0.5h后，再慢慢滴加90.0g(0.6mol)2-溴戊烷，升温至回流反应4h，减压下蒸除乙醇，冷却到40℃以下后，残留物加水溶解，分出油层，水层用乙醚提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收乙醚，残留物减压蒸馏，收集b.p123～126℃/2.66*104Pa馏分86.1g；步骤(2)将100ml无水乙醇加入到三口瓶中，搅拌下分批加入4.1g(0.18mol)金属钠，待钠反应完全后，加入9.5g(0.16mol)尿素，待尿素完全溶解，反应0.5h后，滴加38.0g(0.15mol)2-乙基-2-(1-甲基丁基)-丙二酸二乙酯，加毕，回流反应6h后，蒸出乙醇，冷却下将残留物倒入水中溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液在25℃用盐酸调节水溶液的PH至2～3，放置，滤集析出的固体，固体水洗两次，干燥，得23.3g戊巴比妥粗品，收率68.7％。m.p.139～131℃。另外，对国内外其它标注含量≥99.0％的2-溴戊烷产品进行分析，其异构体3-溴戊烷的含量也在5％左右。采用精馏的方法，也难以将异构体3-溴戊烷除去。并且在精馏过程中发现2-溴戊烷也会转化为3-溴戊烷。目前报道2-溴戊烷制备方法，在2-溴戊烷的制备过程中异构体3-溴戊烷不可避免的同时产生。而且2-溴戊烷和3-溴戊烷理化性质几乎完全相近，沸点仅差1℃，并且沸程有交集，所以通过精馏的方法难以分离除去。其与乙基丙二酸二乙酯反应中生成了2-乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯和异构体2-乙基-(2-乙基丙基)丙二酸二乙酯。2-乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯与异构体同样难以精馏除去，在后续的反应中生成的戊巴比妥异构体产物更难分离除去。导致最终目标5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸中异构体(杂质)含量至少0.5％以上；另外，该报道步骤(1)其后处理方法存在诸多缺陷，不仅需要用乙醚提取，还要用硫酸钠干燥。用硫酸钠干燥只能把有机相中的水带走，并不能把其中水溶性杂质和碱性物质带走。其中的碱性物质留在了有机相中，由于制备的标的化合物在碱性条件下不稳定，在后续的回收乙醚和残留物减压蒸馏中标的化合物会被破坏生成副产物。化学试剂2011，33(9)，857～858报道的论文“戊巴比妥钠的合成工艺研究”。该报道步骤(2)同样存在诸多缺陷。其在制作的乙醇钠中的过程中不可避免的产生游离碱(即氢氧化钠)，由于游离碱的存在，反应物乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯与游离碱作用，一部分被破坏。另外其配比尿素和醇钠用量不够，也是导致反应不完全，因此严重影响了产品纯度，副产物多，收率较低，操作繁琐，反应时间长，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色，三废多，成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种制备高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的新工艺。制备的2-溴戊烷含量大于99.8％，异构体3-溴戊烷含量小于0.1％，目标化合物5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸单个最大杂质(异构体)小于0.1％。该工艺稳定，合成反应是在蒸馏过程中完成，且对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，大幅减少了异构体的产生，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。本专利技术的目的是这样实现的：2-戊醇在无水碱金属的碳酸盐存在下与三溴化磷作用，经蒸馏、分馏制得2-溴戊烷和2-戊醇的混合物。乙基丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与2-溴戊烷作用制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯。乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，经酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的粗品。5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸粗品经乙醇水溶液重结晶，过滤洗涤，真空干燥制备5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸成品的新工艺。其反应式如下：本专利技术提供了一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，该方法包括三个步骤：A、2-戊醇在碱金属的无水碳酸盐存在下与三溴化磷作用，经蒸馏、分馏制得2-溴戊烷和2-戊醇的混合物；B、乙基丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与2-溴戊烷作用制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯；C、将B步骤中得到的乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，经酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的粗品；5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸)粗品在纯化水中重结晶得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸成品。所述的一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：A步骤中碱金属的无水碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；2-戊醇与碱金属的无水碳酸盐和三溴化磷的质量比＝1:0.02～0.06:0.25～0.3；滴加反应时间2小时，温度-10℃～-15℃；反应温度由-10℃～-15℃3小时内缓慢升温至室温；常压分馏柱顶气温110～113℃，得2-溴戊烷和2-戊醇的混合物，2-溴戊烷的含量为30～35％(w/w)。所述的一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：B步骤中醇钠的醇溶液为乙醇钠的乙醇溶液，含量18％～40％(w/w)；C步骤中醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液，含量为29％～31％(w/w)；B步骤和C步骤的醇钠醇溶液用适量的乙酸乙酯于微回流下消除其中的游离碱。所述的一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：B步骤中反应物的摩尔比为：乙基丙二酸二乙酯：乙醇钠：2-溴戊烷＝1：1.01～1.05：1.1～1.15；反应是在2-溴戊烷的加入过程和蒸醇过程中完成，2-溴戊烷的加入时间为2～3小时，蒸醇过程时间为2小时，蒸醇过程反应终点温度控制在135℃。所述的一种高纯5-乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高纯5‑乙基‑5‑(1‑甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：该方法包括三个步骤：A、2‑戊醇在碱金属的无水碳酸盐存在下与三溴化磷作用，经蒸馏、分馏制得2‑溴戊烷和2‑戊醇的混合物；B、乙基丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与2‑溴戊烷作用制得乙基‑(1‑甲基丁基)丙二酸二乙酯；C、将B步骤中得到的乙基‑(1‑甲基丁基)丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，经酸化制得5‑乙基‑5‑(1‑甲基丁基)巴比妥酸的粗品；5‑乙基‑5‑(1‑甲基丁基)巴比妥酸)粗品在纯化水中重结晶得5‑乙基‑5‑(1‑甲基丁基)巴比妥酸成品。
【技术特征摘要】
1.一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：该方法包括三个步骤：A、2-戊醇在碱金属的无水碳酸盐存在下与三溴化磷作用，经蒸馏、分馏制得2-溴戊烷和2-戊醇的混合物；B、乙基丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与2-溴戊烷作用制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯；C、将B步骤中得到的乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，经酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的粗品；5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸)粗品在纯化水中重结晶得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸成品。2.按照权利要求1所述的一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：A步骤中碱金属的无水碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；2-戊醇与碱金属的无水碳酸盐和三溴化磷的质量比＝1:0.02～0.06:0.25～0.3；滴加反应时间2小时，温度-10℃～-15℃；反应温度由-10℃～-15℃3小时内缓慢升温至室温；常压分馏柱顶气温110～113℃，得2-溴戊烷和2-戊醇的混合物，2-溴戊烷的含量为30～35％(w/w)。3.按照权利要求1所述的一种高纯5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸的制备方法，其特征是：B步骤中醇钠的醇溶液为乙醇钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱连博，徐豪杰，赵帅，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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