一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑嘧啶的制备方法。将6‑羟基‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑4(3H)‑嘧啶酮溶解于甲苯中，冷却，缓慢滴加焦磷酰氯，升温，加入催化剂，反应10‑40小时，反应结束后，降温，倒入冰水中，搅拌，分层，上层甲苯层中加入60‑120目中性硅胶搅拌，过滤，滤液旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑嘧啶。该方法反应条件温和、反应收率高，环境污染小。

Preparation of 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylmercaptopyrimidine)

【技术实现步骤摘要】
一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法
本专利技术涉及化工
，尤其涉及一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法。
技术介绍
4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶是阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的新型抗凝血药替格瑞洛合成的关键中间体。WO9905142以三氯氧膦为氯化试剂和溶剂，N,N-二乙基苯胺为缚酸剂，氯化6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮(别名：4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶，两者为同一物质)制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶。WO2011017108采用了同样的工艺，1.8克的6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮，15mL三氯氧膦和2mLN,N-二乙基苯胺回流三小时制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶。WO2011101740，CN103787984，CN103896857，CN104003943改用N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，CN102250097，CN103923020以N,N-二甲基苯胺为缚酸剂，CN10292445，IN2011CH034127以N,N-二乙基苯胺为缚酸剂，CN103288748以三乙胺为缚酸剂。CN104230818以Bu4N+·Br-为催化剂，三氯氧膦是一种比较好的氯化试剂，但是三氯氧膦为带刺激性臭味和蒜味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，与水反应水解成磷酸和氯化氢，遇水发热至爆炸，放出有毒氯化物、磷氧化物气体。属于《剧毒化学品目录(2002年版)》中物质。CN102659691改用五氯化磷作为氯化试剂，Wu,Qianqian等(中国医药工业杂志,44(6),557-559；2013改用固体光气为氯化试剂，WO2019016111用光气作为氯化试剂。其目的都是为了避免三氯氧膦的使用。然而，五氯化磷在潮湿空气中水解而成磷酸和氯化氢，发生白烟和特殊的刺激性臭味，强烈刺激眼睛。光气被认为是目前最危险的化学武器之一。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶时，反应条件苛刻、反应收率低，环境污染大的难题，提供一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法。本专利技术的技术方案如下：4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法包括以下步骤：将6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮溶解于甲苯中，冷却到0-20℃，在2-8小时内滴加0.5-1.0摩尔当量的焦磷酰氯，升温到80-110℃，加入催化剂，反应10-40小时，反应结束后，降温，倒入冰水中，搅拌1-2小时，分层，上层甲苯层中加入60-120目中性硅胶搅拌0.5-1小时，过滤，滤液旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶。优选的，所述的催化剂为乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。优选的，所述的催化剂与6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮的摩尔比为0.01-0.1。优选的，反应结束后，降温的温度为0-30℃。优选的，滤液旋转蒸发回收甲苯的温度为50-70℃。以反应式表示如下：与现有技术相比，本专利技术所具有的有益效果是：1)本专利技术制备过程中的原料均安全易得，解决了现有技术中需要使用三氯氧膦、光气等易燃易爆、剧毒化合物的风险；本专利技术反应过程中的溶剂可回收套用；实际运行成本低。3)本专利技术方法转化率高、选择性达90％以上，通过使用催化剂，克服了现有技术中使用三氯氧膦做即作为氯化试剂又作为溶剂的问题，相比于现有技术，获得了显著的进步。附图说明图1为实施例1产物的色谱分析图。具体实施方式实施例1在500毫升的三口烧瓶中加入250毫升甲苯，加入50.0克的6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮(纯度：98+％，CAS号：145783-12-6，别名：4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶，)，溶解于甲苯中，冷却到0℃，在2小时内滴加27.0克的焦磷酰氯，升温到80℃，加入0.13克的一乙醇胺，反应10小时，反应结束后，降温到0℃，倒入冰水中，搅拌1小时，分层，上层甲苯层中加入60-120目中性硅胶搅拌0.5小时，过滤，滤液50℃旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶45.8克，气相色谱分析含量，含量97.5％(附图1)。气相色谱仪：SHIMADZUGC-2014C。分析条件：HP-1毛细管柱，15m*0.53mm，0.15μm，起始温度120℃，20℃/min升温到300℃，保留1分钟。进样器温度250℃，检测器温度300℃。MS-ESI(m/z)：268[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3):1.07(t,J＝8.0Hz,3H)，1.74-1.85(m,2H)，3.15(t,J＝8.0Hz，2H)；13CNMR(300MHz,CDCl3):13.5，22.0，29.9，34.0，152.1(2C)，174.5实施例2在500毫升的三口烧瓶中加入250毫升甲苯，加入50.0克的6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮，溶解于甲苯中，冷却到20℃，在8小时内滴加54克的焦磷酰氯，升温到110℃，加入2.27克的二乙醇胺，反应40小时，反应结束后，降温到30℃，倒入冰水中，搅拌2小时，分层，上层甲苯层中加入60-120目中性硅胶搅拌1小时，过滤，滤液70℃旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶49.2克，含量98.1％。实施例3在500毫升的三口烧瓶中加入250毫升甲苯，加入50.0克的6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮，溶解于甲苯中，冷却到0℃，在2小时内滴加40.0克的焦磷酰氯，升温到80℃，加入3.20克的三乙醇胺，反应10小时，反应结束后，降温到0℃，倒入冰水中，搅拌1小时，分层，上层甲苯层中加入60-120目中性硅胶搅拌0.5小时，过滤，滤液50℃旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶50.5克，含量98.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将6‑羟基‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑4(3H)‑嘧啶酮溶解于甲苯中，冷却到0‑20℃，在2‑8小时内滴加0.5‑1.0摩尔当量的焦磷酰氯，升温到80‑110℃，加入催化剂，反应10‑40小时，反应结束后，降温，倒入冰水中，搅拌1‑2小时，分层，上层甲苯层中加入60‑120目中性硅胶搅拌0.5‑1小时，过滤，滤液旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙巯基)‑嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将6-羟基-5-硝基-2-(丙巯基)-4(3H)-嘧啶酮溶解于甲苯中，冷却到0-20℃，在2-8小时内滴加0.5-1.0摩尔当量的焦磷酰氯，升温到80-110℃，加入催化剂，反应10-40小时，反应结束后，降温，倒入冰水中，搅拌1-2小时，分层，上层甲苯层中加入60-120目中性硅胶搅拌0.5-1小时，过滤，滤液旋转蒸发回收甲苯，得到油状物4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶。2.如权利要求1所述的一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋成君，韩小瑜，王永江，
申请(专利权)人：浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33