一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：该咪唑类药物分子具有结构

An imidazole drug molecule with bactericidal activity and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法
本专利技术属于抗菌药物合成
，具体涉及一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法。
技术介绍
含氮杂环化合物一直是含能材料研究中的一个热点。咪唑环是一种重要的五元含氮杂环化合物，在许多天然产物和具有药理学活性的化合物中都可看到咪唑片段。许多取代咪唑衍生物还可以作为植物生长调节剂，p38MAP和B.Raf激酶抑制剂，胰高血糖素受体。此外，Losartan，Candesartan，Eprosartant等药物中都含有多官能化的咪唑环。鉴于咪唑类化合物的广泛应用，高效地合成多取代咪唑对拓展咪唑类衍生物的应用具有重要的意义。早在1858年，德国科学家HeinrichDebus利用乙二酮、甲醛、胺首次合成了三取代咪唑环衍生物，但其产率较低；2008年，Kaila从脒硫脲出发，在二氯化汞的作用下先与伯胺反应生成脒基胍，再在DBU碱性条件下与溴代酮化合物发生反应12h，生成1,2,4,5-四取代咪唑化合物，该反应时间较长，而且使用的二氯化汞催化剂毒性较大；2017年，Yu等设计了一种N取代2-氨基乙腈原料，在钯催化剂下与硼酸作用构建C-C偶联和C-N缩合串联反应，合成了1,2,4,5-四取代咪唑化合物，钯催化剂价格昂贵，工业化生产成本较高。鉴于三唑并苯并二氮杂类衍生物以及咪唑衍生物在医药上的广泛应用，合成此两类杂环化合物具有重要的意义。通过文献调研发现，有大量合成此两类化合物的方法被报道，但有的步骤繁琐，有的要用到昂贵催化剂，有的副产物多，因此，探索具有步骤简单、条件温和、原子经济性高的合成方法变得十分重要。由于工作性质的原因。医院污水在无害化处理前含有大量的致病微生物、化学有害物及放射性污染物等，对周围环境具有极大的危害性，是引起水源污染与传染病暴发流行的潜在传染源。对医疗机构排放的污水开展监测工作是医疗卫生的重要工作之一。研究发现，医院无水中含有大量的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，因此研究对这两个细菌抑制性好的杀菌药物对处理医院无水很具有重要意义。本专利技术以对甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰胺化、羟醛缩合、分子内环合等五步反应得到一种结构新颖的咪唑类化合物，并对大肠杆菌和金黄葡萄球菌进行了抗菌活性测试。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子，其特征在于该化合物具有如下结构：本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)、对甲氧基苯甲酸与氨基乙酸乙酯在缩合试剂作用下反应得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺；(2)、N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺与劳森试剂反应得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺；(3)、N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺与碘甲烷反应得到2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯；(4)、2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯与甲酰胺缩合后环合，再水解得到2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸；(5)、2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸与间甲基苯乙醇发生酯化反应得到目标化合物。进一步限定，步骤(1)的具体过程为：把对甲氧基苯甲酸、氨基乙酸乙酯和一定量的缩合试剂加入到一定溶剂中，搅拌均匀后在氮气保护下，室温条件下反应至对甲氧基苯甲酸反应完全，向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤反应液，搅拌均匀后分出有机相，水相加入冰乙酸调节pH至中性，再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，减压浓缩，将剩余物经过硅胶柱层析进行纯化得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺；所述的缩合试剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯或1-羟基苯并三唑；所述的溶剂为二氯甲烷或乙腈；所述对甲氧基苯甲酸与氨基乙酸乙酯与缩合试剂的投料量摩尔比为1:1.1:1～1.5。进一步限定，步骤(2)的具体过程为：把一定量的N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺和劳森试剂加入到反应溶剂中，加热到一定温度，在通风系统良好的条件下减压浓缩，然后加入饱和氯化钠溶液，搅拌均匀后再加入二氯甲烷，继续搅拌一段时间，分出有机相，将剩余物经过柱层析进行纯化得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺；所述的反应溶剂为四氢呋喃或甲苯；所述的N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺与劳森试剂的投料量摩尔比为1:0.7；所述的反应温度为60～80℃。进一步限定，步骤(3)的具体过程为：把N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺和一定量的碱性化合物加入无水乙醇，在一定反应温度缓慢滴加溶有碘甲烷的乙醇溶液，滴加完后搅拌反应一段时间，用蒸馏水洗涤混合液，再分别用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，有机相经过饱和氯化钠溶液洗涤两次，分离有机相，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经过硅胶柱层析进行纯化得到2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯；所述的碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；所述的N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺与碱性化合物与碘甲烷的投料量摩尔比为1:1～1.2:3；所述的反应温度为-15～-10℃。进一步限定，步骤(4)的具体过程为：把带有搅拌的反应瓶中至于-60℃条件下，氮气保护条件下，把一定量的2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯和甲酰胺加入到四氢呋喃中，再滴加溶有一定量催化剂的四氢呋喃溶液，于-60℃条件反应至原料反应完全后，恢复至室温，分别用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，有机相减压浓缩；在0℃条件下，向浓缩物中，滴加2N的盐酸调节反应液pH为2左右，加入氯化钠和水，再加入碳酸氢钠调节反应液pH为6到7，滴加质量分数为10％的氢氧化钠溶液，室温反应，pH不超过8；TLC监控原料反应完全，降温至-10℃，搅拌反应均匀后抽滤，得到2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸；所述的催化剂为二(三甲基硅基)氨基钠，双-(三甲基硅基)胺锂或双-(三甲基硅基)氨基钾；所述的2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯与甲酰胺与催化剂的投料量摩尔比为1:2:2。进一步限定，步骤(5)的具体过程为：在反应瓶中加入2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和二氯亚砜，在室温条件下搅拌反应一段时间，然后再真空条件下蒸除未反应的二氯亚砜，再加入二氯甲烷，在10℃条件下，向反应液中滴加溶有一定量的间甲基苯乙醇的二氯甲烷溶液，滴加完后继续反应至原料反应完全，向反应液中加入水，搅拌均匀后，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得在甲醇中重结晶得到目标化合物；所述的2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸与间甲基苯乙醇的投料量摩尔比为1:1。本专利技术具有的有益效果：本专利技术通过新方法合成了一种结构新颖的咪唑类药物分子，并通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试发现目标化合物具有良好的抗菌作用。附图说明图1目标化合物的核磁氢谱具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在带有搅拌器的反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法，其特征在于该咪唑类药物分子结构为：

【技术特征摘要】
1.一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子及其制备方法，其特征在于该咪唑类药物分子结构为：2.根据权利要求1所述的具有杀菌活性的咪唑类药物分子，其特征在于该咪唑类药物分子的具体制备步骤为：(1)、对甲氧基苯甲酸与氨基乙酸乙酯在缩合试剂作用下反应得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺；(2)、N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺与劳森试剂反应得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺；(3)、N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺与碘甲烷反应得到2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯；(4)、2-(((4-甲氧基苯)(甲硫基)(亚甲基)(氨基)醋酸乙酯与甲酰胺缩合后环合，再水解得到2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸；(5)、2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸与间甲基苯乙醇发生酯化反应得到目标化合物。3.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：把对甲氧基苯甲酸、氨基乙酸乙酯和一定量的缩合试剂加入到一定溶剂中，搅拌均匀后在氮气保护下，室温条件下反应至对甲氧基苯甲酸反应完全，向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤反应液，搅拌均匀后分出有机相，水相加入冰乙酸调节pH至中性，再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，减压浓缩，将剩余物经过硅胶柱层析进行纯化得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺；所述的缩合试剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯或1-羟基苯并三唑；所述的溶剂为二氯甲烷或乙腈；所述对甲氧基苯甲酸与氨基乙酸乙酯与缩合试剂的投料量摩尔比为1:1.1:1～1.5。4.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程可为：把一定量的N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺和劳森试剂加入到反应溶剂中，加热到一定温度，在通风系统良好的条件下减压浓缩，然后加入饱和氯化钠溶液，搅拌均匀后再加入二氯甲烷，继续搅拌一段时间，分出有机相，将剩余物经过柱层析进行纯化得到N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫代苯甲酰胺；所述的反应溶剂为四氢呋喃或甲苯；所述的N-乙酸乙酯基-对甲氧基苯甲酰胺与劳森试剂的投料量摩尔比为1:0.7；所述的反应温度为60～80℃。5.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的咪唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：把N-乙酸乙酯基-对甲氧基硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫晓旭，乔燕燕，乔艳，王英姿，
申请(专利权)人：河南科技大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：河南,41